【中國經(jīng)濟(jì)新聞聯(lián)播訊】經(jīng)典的遺傳學(xué)理論說配子是隨機(jī)結(jié)合的，但有試驗(yàn)顯示，卵細(xì)胞有時會主動選擇精子，以獲取其遺傳物質(zhì)。

撰文 | Carrie Arnold

翻譯 | 楊珂

審校 | 王妍琳

在受精這個“贏家通吃”的游戲中，數(shù)百萬計的精子游向在終點(diǎn)線等待的卵細(xì)胞。很多精子由于缺少尾部或尾部畸形等缺陷甚至直接輸在了起跑線。一些精子可能沒有足夠的能量去穿越漫長的女性生殖道，還有些精子會被困在生殖道分泌的粘性液體中。這意味著除了最強(qiáng)的游泳健將之外，其他所有精子都會被阻礙。在能夠成功接近卵細(xì)胞的選手中，唯一的獲勝者將由最后的沖刺階段決定。因此，幾乎所有科學(xué)家都認(rèn)為，勝出的精子是隨機(jī)的；卵細(xì)胞一直在被動的等待，直到精子中的菲爾普斯到達(dá)終點(diǎn)。

西北太平洋國家實(shí)驗(yàn)室的主任研究員Joe Nadeau對此“教條”發(fā)起了挑戰(zhàn)。若受精是隨機(jī)的，那么后代的基因組合應(yīng)呈現(xiàn)特定比例，但在自己實(shí)驗(yàn)室的兩個例子中，Nadeau發(fā)現(xiàn)一些基因配對組合出現(xiàn)的概率比其他組合高的多，表明受精遠(yuǎn)非隨機(jī)。在排除了其他可能解釋后，他只能得出結(jié)論：受精并不是隨機(jī)的。

Nadeau說：“這等同于配子在選擇它的伴侶”。

他提出假設(shè)：卵細(xì)胞可以用特定的基因吸引精子，反之亦然。同時生物學(xué)家們也漸漸認(rèn)識到，卵細(xì)胞并不是長久以來大家認(rèn)為的順從、被動的細(xì)胞，相反，研究人員認(rèn)為卵細(xì)胞在生殖過程中是與精子平等的、活躍的參與者，它在生命最重要的過程中增加了演化控制和選擇的程度。

來自喬治華盛頓大學(xué)的演化生物學(xué)家Mollie Manier說：“女性生殖系統(tǒng)的解剖學(xué)更加神秘、很難研究，但人們對女性在受精過程中的角色的認(rèn)識正變得更加深入”。

細(xì)胞層面的性選擇

性選擇的概念可以追溯到達(dá)爾文本人。在《物種起源》中，他用孔雀艷麗的尾巴和麋鹿的巨大鹿角作為例子，闡明物種會演化出特定的特征，來幫助雄性吸引雌性。在接下來的一個世紀(jì)里，生物學(xué)家將注意力放在交配前性選擇的各個方面。交配一旦進(jìn)行，雌性就已經(jīng)作出了她們的選擇，之后就是精子們的競賽了。

來自紐約大學(xué)的人類學(xué)家Emily Martin在1991年的一篇論文中指出，這種男性主導(dǎo)的女性生殖生物學(xué)觀點(diǎn)是被普遍接受的。她寫道，“人們認(rèn)為卵細(xì)胞是大而被動的，它不運(yùn)動，只是被動地沿著輸卵管游走。精子與之形成鮮明對比，它們小、呈流線型，而且總是充滿活力。”

然而從上個世紀(jì)70年代開始，一些科學(xué)發(fā)現(xiàn)開始削弱這個刻板印象。William Eberhard是 史密森熱帶研究所的一名行為生態(tài)學(xué)家，他記錄了雌性動物在交配后，是如何通過多種方式影響卵細(xì)胞受精的。這個名單很長，而且科學(xué)家還不確定這是否就是全部。但這些遲來的發(fā)現(xiàn)并不是由于性別歧視。畢竟兩只海象用它們的象牙決斗很容易觀察，而觀察女性生殖道中卵細(xì)胞的“躲貓貓”游戲則難得多。

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掃描電鏡圖中顯示了人類的受精時刻。曾經(jīng)人們將受精過程中的卵細(xì)胞描繪成被動的，但新的發(fā)現(xiàn)表明，卵細(xì)胞可能會篩掉基因不合適的精子。

在那些體外受精的物種中，雌性通常會用厚厚的富含蛋白質(zhì)的覆蓋它們的卵細(xì)胞。2013年英國東安格利亞大學(xué)的Matthew Gage通過試驗(yàn)表明，這些卵巢液中含有的化學(xué)信號有助于卵細(xì)胞吸引正確的精子。當(dāng)他們將鮭魚和鱒魚的卵細(xì)胞混合后，暴露于其精子的混合液中，發(fā)現(xiàn)70%的卵細(xì)胞可以與同物種的精子成功結(jié)合，遠(yuǎn)超預(yù)期幾率。

Gage說道，“精子在不同液體環(huán)境中表現(xiàn)不同。事實(shí)上，它們在自己的液體中游得更直”。

體內(nèi)受精的動物有它們自己的辦法，Eberhard稱之為“神秘的女性選擇”。一些女性的生殖道錯綜復(fù)雜，能夠成功阻攔最強(qiáng)精子以外的所有精子。一些雌性動物可以與不止一個雄性交配（生物學(xué)家估計大多數(shù)物種都是這樣），包括許多爬行動物、魚類、鳥類和兩棲動物，雌性可以儲存精子數(shù)月甚至數(shù)年，通過改變儲存環(huán)境篩選精子。許多雌鳥，包括家禽，可以在交配后排出精子，從而選擇自己最青睞的雄性。

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Joe Nadeau

然而，所有這些策略都只是為女性選擇男性精子提供機(jī)會。在一次射精中，哪個精子可以最終與卵細(xì)胞結(jié)合看上去仍然是隨機(jī)的。

事實(shí)上，受精的隨機(jī)性是隱含在孟德爾遺傳第一定律，也就是分離定律里的?？刂仆恍誀畹倪z傳因子成對存在，在配子形成時分開，分別進(jìn)入一個配子細(xì)胞中去，這導(dǎo)致了后代的多種可能性。如果父母雙方都是雜合子---指其攜帶的一個基因存在有兩個版本，那么50%的后代是雜合子，25%的后代是攜帶其中一個版本的純合子，剩下的25%是攜帶有另一版本的純合子。

Nadeau說，“這是生物學(xué)中最廣泛適用的規(guī)則之一“。

然而，這些可能性建立的前提是受精是隨機(jī)的。如果卵細(xì)胞或精子可以在受精過程中影響了其他配子，那么這些比率將會大不相同。這一驚人的差異在2005年引起了Nadeau的關(guān)注，當(dāng)他開始研究小鼠身上兩種特殊基因的遺傳規(guī)律時發(fā)現(xiàn)了例外。在西雅圖的實(shí)驗(yàn)室里，Nadeau開始懷疑：難道是孟德爾錯了嗎？

孟德爾定律的推翻者

Nadeau起初是想知道這兩個基因（Apobec1和Dnd1）是如何相互作用從而影響睪丸癌（遺傳幾率很高的一種癌癥）的患病風(fēng)險的。當(dāng)Nadeau和他的博士生Jennifer Zechel將攜帶一條突變Dnd1基因的雌性雜合子與Apobec1雜合的雄性交配時，后代似乎全部符合孟德爾定律。但當(dāng)他們反向交配時（Apobec1雜合雌性與Dnd1雜合雄性交配），結(jié)果變得很奇怪：攜帶Apobec1突變基因、Dnd1突變基因或二者都有的后代僅占27%，但這一數(shù)值在理論上應(yīng)該是75%。

作為一名在遺傳學(xué)領(lǐng)域工作了幾十年的研究人員，Nadeau知道許多可以影響孟德爾遺傳性狀比例的因素。如果受精卵最終得到了兩個突變的隱性基因，那么胚胎在早期發(fā)育中可能死亡，這種胚胎致死性突變會影響純合子和雜合子的比例，同時也會減少每窩的幼鼠數(shù)量。然而，這次試驗(yàn)中Zechel和Nadeau觀測的小鼠后代數(shù)量正常，也沒有發(fā)現(xiàn)受精后胚胎死亡的證據(jù)。

Nadeau認(rèn)為，或許問題出在精子身上，而非卵細(xì)胞。因此他將不帶有突變的健康雌鼠分別與攜帶突變、不帶有突變的雄鼠交配，但未發(fā)現(xiàn)雄鼠的生育能力有任何差異（若突變影響精子產(chǎn)生，生育能力就會有明顯差異）。隨后Nadeau和他的團(tuán)隊排除了所有可能導(dǎo)致后代基因型比率改變的原因。那么可能性就只剩下了一種：在受精過程中，卵細(xì)胞和精子對于突變基因型是有基因偏向性的。

Nadeau認(rèn)為肯定有人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了這點(diǎn)，于是他開始檢索科學(xué)文獻(xiàn)。盡管他可以找到很多無法解釋后代比率的例子，但沒有人深入研究過“基因偏向”受精的機(jī)制。

Nadeau說，“每個人都把它歸因于胚胎致死，這是因?yàn)槲覀兿热霝橹鞯剡M(jìn)行了觀察和解讀”。

在Nadeau發(fā)現(xiàn)的例子中，有一個來自于阿爾伯塔大學(xué)癌癥研究員Roseline Godbout實(shí)驗(yàn)室。Godbout研究一種名為DDX1的蛋白在視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤發(fā)展中的作用（一種高度遺傳的兒童期腫瘤疾?。Ｈ鄙僖粋€功能性DDX1基因的小鼠看起來是正常且健康的，Godbout和維也納Max F.Perutz實(shí)驗(yàn)室的博后Devon Germain將這樣的雜合子進(jìn)行繁育，發(fā)現(xiàn)后代中沒有一個是缺失兩條功能性DDX1的，但根據(jù)孟德爾定律應(yīng)該有25%。DDX1在DNA復(fù)制中的十分重要，所以缺少DDX1的純合子可能會在懷孕后死亡，從而導(dǎo)致了這一現(xiàn)象。Godbout和German同時發(fā)現(xiàn)，功能性DDX1純合子的后代數(shù)量也低于預(yù)期。通過一系列復(fù)雜的交配試驗(yàn)，科學(xué)家提出，這樣的結(jié)果可能由于DDX1在實(shí)驗(yàn)中發(fā)生了一種罕見突變。

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Devon Germain，現(xiàn)任Max F。 Perutz實(shí)驗(yàn)室博士后研究員，當(dāng)與阿爾伯特大學(xué)Roseline Godbout合作時，他觀察到一個疑似受精期間基因偏向性的案例。

Nadeau對此解釋并不信服。他向Godbout詢問對方是如何驗(yàn)證缺少DDX1的純合子在胚胎期死亡的，結(jié)果他們并沒有驗(yàn)證。他同時詢問他們是否考慮到受精過程中基因的偏向性，也就是說，卵細(xì)胞傾向于與攜帶另一種DDX1基因型的精子結(jié)合。

Germain回憶說，“我們真的認(rèn)為這只是一種奇怪的遺傳模式，我們從未考慮非隨機(jī)受精”。

后來，Germain突發(fā)奇想，決定回顧試驗(yàn)中所有的原始數(shù)據(jù)。當(dāng)他查看結(jié)果時，他想起了Godbout的問題。他說，他對這些數(shù)據(jù)研究的越多，就越認(rèn)為基因偏向受精是“最可信的解釋”。

令Nadeau失望的是，很少有科學(xué)家用基因偏向受精來解釋他們的試驗(yàn)結(jié)果。他在文章《配子也能求愛嗎？》（Can Gametes Woo）中提出了他的假設(shè)，這篇文章發(fā)表在10月的《遺傳學(xué)》（Genetics）上。他說，他的目標(biāo)是促進(jìn)更多此領(lǐng)域的研究，并確定卵細(xì)胞和精子間是否存在可以影響受精結(jié)果的相互作用，以及這些相互作用的機(jī)制。

“我們被先入為主了”，Nadeau說，“這是一種不同的思考方式，對受精過程有非常不同的影響”。

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喬治華盛頓大學(xué)的演化生物學(xué)家Mollie Manier指出，女性在生殖中的角色比大家認(rèn)為的更加活躍。然而，她對卵細(xì)胞選擇精子的證據(jù)仍持謹(jǐn)慎態(tài)度。

其他科學(xué)家，比如喬治華盛頓大學(xué)的Manier說Nadeau的假設(shè)很有趣、也有可能成立，但他們指出，沒有任何證據(jù)解釋它是如何發(fā)生的。Nadeau同意這種觀點(diǎn)并提出兩種可能性。

第一個假設(shè)涉及維生素B的代謝，例如葉酸是精子與卵細(xì)胞重要信號分子的合成原料。Nadeau實(shí)驗(yàn)室的研究表明，這些分子在受精過程中發(fā)揮了重要作用，他認(rèn)為一些信號基因的異?？赡軙绊懢雍吐鸭?xì)胞的相互吸引。

另一個猜想是競爭假說，它基于一個事實(shí)，即在次級卵母細(xì)胞第二次減數(shù)分裂產(chǎn)生卵細(xì)胞前，精子通常就在女性生殖道中出現(xiàn)了。精子產(chǎn)生的信號可能會影響次級卵母細(xì)胞分裂，并導(dǎo)致卵細(xì)胞產(chǎn)生偏向性。

無論其中的機(jī)制是什么，這項工作都挑戰(zhàn)了“女性在受精過程中是被動的”這一標(biāo)準(zhǔn)觀點(diǎn)?！芭栽谑芫^程中被認(rèn)為是被動的、沒有選擇的，但女性會在受精結(jié)果中獲利”西澳大利亞大學(xué)的進(jìn)化生物學(xué)家Renee Firman說，“我們還要走很長的路才能理解這一過程，但我們并沒有真正了解這一過程的普遍性以及它發(fā)生的頻率”。

Manier說，找到證據(jù)支持或駁斥這一假設(shè)可能是一個挑戰(zhàn)，因?yàn)楸仨毜米C明精子內(nèi)的基因會影響它們的表面分子，而卵細(xì)胞能感知這些差異。要想得到這些結(jié)果需要對單個精子細(xì)胞進(jìn)行詳細(xì)的生化研究，并對它們的基因組進(jìn)行測序。

面對質(zhì)疑，Nadeau已經(jīng)做好了準(zhǔn)備。在各種會議上展示自己的研究成果之后，他通常會遭遇批評者的各種各樣的問題。他們是否被說服還不得而知，但Nadeau覺得這些人之前的觀念已經(jīng)多少產(chǎn)生了一些松動?！叭绻阋呀?jīng)排除了不可能的，那么剩下的，無論多么不可能，都必須是事實(shí)”，他打趣道。

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https：//www.quantamagazine.org/choosy-eggs-may-pick-sperm-for-their-genes-defying-mendels-law-20171115/