免疫治療在癌癥統(tǒng)治的世界里不斷攻城略地。
癌癥患者看到了生的希望，但遺憾的是患者很難知道自己究竟是不是免疫治療澤被的那些人。
目前的臨床統(tǒng)計顯示，PD-1抑制劑只能在20%-50%的晚期實體瘤病人中發(fā)揮作用[1]。受益的患者究竟是誰？目前找到這些患者的手段有限。
因此，找到一種可靠的生物標(biāo)志來指導(dǎo)免疫治療迫在眉睫！
近日，來自法國的Eric Deutsch博士團(tuán)隊借助人工智能之力，給我們帶來了新的希望。他們用癌癥患者的CT圖像訓(xùn)練人工智能，得到一個可以通過患者的CT影像準(zhǔn)確預(yù)測PD-1抑制劑治療效果的人工智能平臺。
左一為Eric Deutsch博士
這個人工智能平臺可以區(qū)分患者對免疫治療響應(yīng)的程度，那些被認(rèn)為有效的患者的中位生存期（24.3個月），比預(yù)測無效患者的中位生存期（11.5個月），提高了一倍以上（延長了1年多），效果相當(dāng)明顯！這項成果發(fā)表在最新一期的《柳葉刀-腫瘤學(xué)》上[2]。
你可能會疑惑，免疫治療不是分子層面的嗎？而CT成像可是肉眼可見的宏觀層面，這兩者是如何結(jié)合在一起的呢？
這就是人工智能的魅力所在了，讓奇點糕為你慢慢道來。
首先，我們來看看到底免疫治療會對什么樣的腫瘤起作用。
說起免疫治療，我們都知道是借助我們自身的免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤。那腫瘤里面或者附近必須得有充足的免疫細(xì)胞，對吧。
之前有報道，免疫治療的效果和腫瘤是否被免疫細(xì)胞浸潤有關(guān)?[ 3， 4， 5， 6]。如果腫瘤組織中有豐富的CD8細(xì)胞（又叫細(xì)胞毒性T細(xì)胞），而且腫瘤細(xì)胞還大量表達(dá)PD-L1等檢查點標(biāo)志物，還有大量的基因突變的話，這些腫瘤往往對免疫療法有反應(yīng)[7， 8， 9]。
所以啊，現(xiàn)在有一些方法，例如分析腫瘤組織的PD-L1表達(dá)水平，或者分析腫瘤組織的突變負(fù)荷?？梢栽谝欢ǔ潭壬项A(yù)測患者對免疫治療的響應(yīng)程度，但是目前的研究表明，僅靠這兩個手段還不夠啊。
而且這兩個預(yù)測方法還有個比較明顯的缺憾是，都需要做腫瘤組織活檢。
Deutsch博士想到了CT成像。
現(xiàn)在高維醫(yī)學(xué)成像已經(jīng)能在宏觀上把腫瘤看得明明白白。但是科學(xué)家的野心不止于此，他們希望能用這雙火眼金睛，直接看到腫瘤組織的細(xì)胞和分子層面上去，徹底認(rèn)清腫瘤的本質(zhì)。
也就是說，Deutsch博士團(tuán)隊直接想從患者腫瘤組織的CT影像上看出腫瘤里面的免疫細(xì)胞水平，然后預(yù)測患者對免疫治療響應(yīng)的程度。
于是Deutsch博士就有了一個大膽的設(shè)想——在人工智能的幫助下，用醫(yī)學(xué)成像去指導(dǎo)免疫治療。
說干就干，科學(xué)家們很快就將這個想法付諸行動了。
他們選取了一個叫MOSCATO的隊列[10]，這個隊列的135名患者都患有晚期實體瘤，并且他們的CT圖像以及腫瘤組織的轉(zhuǎn)錄組測序數(shù)據(jù)都有保存。其中，這些轉(zhuǎn)錄組測序數(shù)據(jù)可以用來計算腫瘤中CD8細(xì)胞的數(shù)量。
別看只有135個患者的數(shù)據(jù)影像和轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)里面蘊(yùn)藏的信息那真是海量，人力完全沒辦法分析。
所以，研究人員就一股腦將這些數(shù)據(jù)交給了機(jī)器學(xué)習(xí)平臺，讓機(jī)器自己去尋找規(guī)律。沒有讓研究人員失望，機(jī)器學(xué)習(xí)幫助他們找到了規(guī)律，開發(fā)出了一個可以預(yù)測腫瘤組織中免疫細(xì)胞數(shù)量的算法。
人工智能訓(xùn)練流程
但這個算法是不是靠譜還需要進(jìn)一步驗證。
研究者們又用了一個叫TCGA隊列[11，12]，包括119名患者，這些患者也都有CT圖像和轉(zhuǎn)錄組測序數(shù)據(jù)。用算法計算這隊列的CD8細(xì)胞數(shù)量，與對應(yīng)轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)計算的數(shù)量一致，表明算法是可靠的。
不過，這只能說明這個算法從CT圖像上讀取的免疫細(xì)胞信息，能和腫瘤組織轉(zhuǎn)錄組反應(yīng)的腫瘤細(xì)胞信息一致。
到底準(zhǔn)不準(zhǔn)，還得靠實踐來檢驗。
于是，研究人員又找到了第三個隊列。這個隊列共有100名患者，這個隊列的獨特之處在于，所有患者的腫瘤組織都被準(zhǔn)確的分型了。意思就是，這些患者腫瘤組織的免疫細(xì)胞情況是已知的。
1個隊列訓(xùn)練算法，3個隊列驗證
這100名患者的腫瘤組織被分成了3種類型：免疫浸潤型，免疫排斥型，和免疫荒漠型[13]。免疫浸潤型的腫瘤被免疫細(xì)胞大量滲透；免疫排斥型則會阻止T細(xì)胞浸潤；而免疫荒漠型的腫瘤幾乎沒有T細(xì)胞浸潤。
分析結(jié)果表明，通過算法給圖像評分，評分預(yù)測的免疫表型可以很好地與已知結(jié)果對應(yīng)上。這一關(guān)也過了。
既然能判斷免疫表型，那這個表型能預(yù)測免疫治療的效果嗎？算法還要經(jīng)歷最終極的考驗。
最后的檢驗隊列包括137名患者，都接受過免疫治療，治療后經(jīng)過了隨訪，隨訪的中位值是16.5個月[14， 15]。
利用久經(jīng)檢驗的人工智能平臺對隨訪記錄進(jìn)行分析研究發(fā)現(xiàn)，在治療的頭三個月，評分高的患者（23%）對治療有反應(yīng)，而評分低的患者（77%）沒有反應(yīng)，不過差距并不顯著。但是在第六個月，這個差距變得非常明顯。
更重要的是，評分高的患者的中位生存期（24.3個月）明顯高于評分低的患者（11.5個月），中位生存期提升1年以上，效果非常明顯，終極考驗通過！?
患者經(jīng)免疫治療后的中位生存期
至此，我們可以說，這個利用人工智能得到的影像信號，能出色地預(yù)測免疫治療的效果！
當(dāng)然，要真正走向?qū)嶋H應(yīng)用，在這項回顧性試驗的基礎(chǔ)上，還需進(jìn)行臨床試驗。事實上，這一天也不會等很久，到目前，已經(jīng)有27個利用影像數(shù)據(jù)指導(dǎo)臨床腫瘤治療的試驗已經(jīng)登記（ClinicalTrials.gov）。
而且，這個項研究還存在一些局限性，比如腫瘤還存在更多的免疫亞型[16]，影像信號還需要做到更加精細(xì)的區(qū)分，以便于對免疫療法做出更準(zhǔn)確的指導(dǎo)。
盡管如此，我們?nèi)詫θ斯ぶ悄芗映值挠跋窠M學(xué)充滿期待。相比組織活檢，CT掃描是無創(chuàng)的，對身體沒有傷害，對于那些不適合或者不愿意做組織活檢患者而言，這無疑是個更好的選擇。此外，相對于測序，影像檢查也更加廉價，也是一個不小的優(yōu)勢。
人工智能在疾病治療中的應(yīng)用越來越多，相信未來會有更多的疑難雜癥會被克服。而現(xiàn)在，癌癥免疫治療檢測的新時代要來臨了！
