出品|網(wǎng)易科學(xué)人欄目組 晗冰
圖示：納瓦爾特·奇普瑟姆身處加拿大不列顛哥倫比亞省奇利瓦克河流域洞穴網(wǎng)絡(luò)中。
據(jù)國外媒體報道，面對新出現(xiàn)的耐藥超級細菌，堅定的科學(xué)家們正冒險深入地球深處尋找稀有和不尋常的細菌，而這些細菌可能是未來抗生素的希望。
2011年的一天，納瓦爾特·奇普瑟姆（Naowarat Cheeptham）第一次冒險進入鐵幕洞穴（Iron Curtain Cave），隨即黑暗吞噬了一切。這位生物學(xué)家轉(zhuǎn)過身去，離開了鐵梯——這是返回頭頂那一小塊陽光的唯一途徑——她強迫自己繼續(xù)朝黑暗前進。
48歲的奇普瑟姆被她的朋友們親密地稱為Ann，并不是偶然發(fā)現(xiàn)了鐵幕洞穴。這個位于加拿大不列顛哥倫比亞省奇里瓦克山區(qū)的洞穴是由當(dāng)?shù)亟ㄖ邪毯蜆I(yè)余洞穴愛好者羅伯·沃爾（Rob Wall）于1993年發(fā)現(xiàn)的。沃爾常常在山上探險，尋找未知的洞穴，甚至可能會為自己的探險樂趣而打開洞穴。加拿大這個地區(qū)的許多洞穴實際上都是封閉的天坑。因此，沃爾的搜尋工作涉及到一個被稱為“挖掘”的過程，毫無疑問，沃爾正是通過挖掘?qū)δ切┌枷莸孛孢M行勘探。有一天，沃爾在穿過樹林的途中突然掉進了一個洞里。第二天，他帶著一個朋友和一把鏟子回來了。兩人挖了三個小時，挖出了一個10米深的洞，洞底有兩個小房間。這就是沃爾一直在尋找的一切。
直到六個月后，也就是1993年的秋天，當(dāng)沃爾向一群朋友炫耀他的發(fā)現(xiàn)時，他們中的一個人才注意到有一陣微風(fēng)從洞后吹過。所有人進行了調(diào)查，搬開巖石，結(jié)果打開了一個通往半公里原始洞穴的入口。地下的空間里閃耀著石膏水晶，洞壁和地上滿是石筍和鐘乳石。從來沒有人去過那里?！八芷?，”沃爾說。
2011年，奇普瑟姆聯(lián)系到了沃爾。這位生物學(xué)家一直在尋找當(dāng)?shù)氐亩囱ㄟM行探索，沃爾邀請她就奇利瓦克河流域洞穴（Chilliwack River Valley Cavers，CRVC）做一次演講，并解釋她的項目。奇普瑟姆解釋說，黑暗潮濕的地下洞穴里充滿了生命，它們大多是未知的極端微生物，這些微生物所處的環(huán)境從生物化學(xué)上講對地球上的大多數(shù)生命形式都是不利的。對于奇普瑟姆和她來自湯普森里弗斯大學(xué)（Thompson Rivers University）生物科學(xué)系的同事們來說，尋找這些極端微生物不僅僅是一種業(yè)余愛好，而是為解決當(dāng)今人類面臨的最大全球威脅之一——抗生素耐藥性——而進行的最后一搏。
盡管極端微生物并不是尋找新抗生素的唯一途徑。但是，由于這些微生物不僅能夠在極端環(huán)境下生存，而且能在其他細菌可能死亡的棲息地茁壯成長，這表明它們的化學(xué)分泌物特別有效。洞穴是研究稀有細菌的豐富源頭，因為它們具有自然的生物多樣性，并且與細菌通常生長的其他環(huán)境隔絕。
實際上，被用來制造抗生素并不是細菌本身，而是它們的代謝物，也就是它們在生長過程中而產(chǎn)生的化合物。例如，酵母的代謝產(chǎn)物是發(fā)酵的結(jié)果。人們曾經(jīng)認為這些代謝物的存在是為了殺死競爭細菌。然而，包括英屬哥倫比亞大學(xué)(University of British Columbia）教授朱利安·戴維斯(Julian Davies)在內(nèi)的許多生物學(xué)家都提出了一種新思路，認為這種代謝物在自然界中的真正功能可能是充當(dāng)細菌之間的一種語言，使它們能夠彼此交流并共享資源。在洞穴里，這一點尤為重要。畢竟，正如奇普瑟姆所指出的那樣，“(在洞穴棲息地)，它們是競爭而死，還是共同合作生活下去更好?”
圖示：奇普瑟姆被帶領(lǐng)導(dǎo)鐵幕洞穴入口處。
在看完奇普瑟姆的報告后，51歲的當(dāng)?shù)囟囱▽W(xué)家道格·斯托羅辛斯基（Doug Storozynski）自愿幫助她探索當(dāng)?shù)氐亩囱?。雖然不像附近其他洞穴那樣在技術(shù)上具有挑戰(zhàn)性，但鐵幕洞穴仍然會讓初次進入的人感到緊張，需要有經(jīng)驗豐富的向?qū)碇敢淝靶小．?dāng)他們下到黑暗中去的時候，起初奇普瑟姆感到幽閉和恐懼。但是，隨著她和她的團隊在狹窄的空間中爬行、穿過冰冷的地下水道和粗糙的巖壁時，這個洞穴變得生動起來。鐘乳石懸掛在洞穴頂部，石筍從古老的地上升起。
細菌以石吸管次生礦物沉積物的形式存在于二次礦床中——這種天然的鈣質(zhì)沉積物也包括鐘乳石和石筍。在黑暗中摸索了15分鐘后，奇普瑟姆和她的團隊來到了山洞的后壁，那里有一層紅色的、像窗簾一樣的灰泥堆積物，這就是洞穴名字的來源。在這堵墻的旁邊，洞頂向下傾斜到側(cè)凹的黑暗中。奇普瑟姆的目標(biāo)是懸掛在洞頂上的60厘米長石筍。當(dāng)藍灰色的洞穴在眼前逐漸成形，奇普瑟姆的恐懼被好奇和興奮所取代。
她爬到最佳的位置，跪在地面和石筍之間的狹小空間里，從背包里取出樣品盒。她用無菌鑷子從第一個石筍的頂端刮下一個極其細微的部分，把它放進一個50ml的試管里，然后把它固定住。她在頭燈的照射下迅速工作，將石筍樣品裝滿了自己所攜帶的六個試管。隨后，探險隊回撤到地面。奇普瑟姆將這些樣本保存在“冷卻袋”中，以保持細菌活性，以便于在她的實驗室里進行分析。
在世界各地，從治療常見感染到化療的所有外科手術(shù)都依賴于抗生素。然而，在過去的十年里，從大腸桿菌到嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合癥(SARS)，我們賴以維持生命安全的藥物都未能跟上這種感染傳染病和病毒的快速進化。隨著抗生素繼續(xù)失去藥效，我們甚至失去了治療最基本疾病的能力。這種形勢如此嚴(yán)峻，以至于世界衛(wèi)生組織將抗生素耐藥性視為“當(dāng)今全球健康、糧食安全和人類發(fā)展面臨的最大威脅之一”。
這并不是一場新的危機。2014年，英國首相戴維·卡梅倫(David Cameron)要求經(jīng)濟學(xué)家吉姆·奧尼爾(Jim O 'Neill)調(diào)查抗生素耐藥性對經(jīng)濟的影響。由此產(chǎn)生的《抗菌藥物耐藥性審查》（Review on Antimicrobial Resistance）報告指出，全球每年因耐藥超級細菌導(dǎo)致的死亡人數(shù)為70萬，到2050年估計每年死亡人數(shù)為1000萬。奧尼爾還預(yù)測，如果該危機持續(xù)沒有一個令人滿意的響應(yīng)，由此帶來的全球人口將使得全球經(jīng)濟產(chǎn)出降低3.5%，相應(yīng)經(jīng)濟損失約為100萬億美元——這大約相當(dāng)于英國國內(nèi)生產(chǎn)總值的35倍。然而四年過去了，我們離解決這個問題還很遙遠。
截至2018年4月，一種新的傷寒菌株——對五種不同的抗生素具有耐藥性——導(dǎo)致巴基斯坦的四人死亡，并影響島800多人的身體健康。同樣在今年，英國公共衛(wèi)生部門報告了“史上最嚴(yán)重”的淋球菌感染病例，此前英國的感染病例從2008年的不到1.5萬例飆升至2015年的4.1萬例。即使是抗生素粘菌素——當(dāng)所有其他抗生素都失效時，通常作為最終治療手段使用——也正在失去效力。美國微生物學(xué)會(American Society for Microbiology)在2017年的一次峰會上報告說，擁有抗粘菌素mcr-1基因的細菌現(xiàn)在已經(jīng)擴散到世界各地。2018年4月，為了應(yīng)對這種可怕的判病結(jié)局，巴基斯坦阿加汗大學(xué)(Aga Khan University)病理學(xué)教授魯米娜哈桑(Rumina Hasan)對《紐約時報》說，“抗生素耐藥性是對所有現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的威脅——可怕的是，我們別無選擇?！?/p>
與常見的誤解相反，人類并沒有因為過度接觸產(chǎn)生對抗生素的耐藥性。相反，細菌本身通過進化來應(yīng)對我們殺死它們的各種方法。根據(jù)奇普瑟姆的數(shù)據(jù)，在任何時候我們體內(nèi)都有大約1.3千克的細菌。它們的總質(zhì)量大致相當(dāng)于人腦的質(zhì)量。不管家用廚房清潔劑和肥皂產(chǎn)品如何做宣傳，但99.9%的細菌實際上是中性的，或者對我們的健康有益。
圖示：奇普瑟姆在她位于不列顛哥倫比亞省坎盧普斯大學(xué)城的實驗室研究細菌樣本
“以前，我們認為過度使用和濫用抗生素會導(dǎo)致細菌產(chǎn)生耐藥性，” 奇普瑟姆解釋說?！笆聦嵣鲜俏覀冊谟?xùn)練細菌。當(dāng)細菌看到三氯生(在清潔產(chǎn)品、肥皂和牙膏中發(fā)現(xiàn)的一種抗菌劑)向它們靠近時，它們想要像地球上所有生命一樣活下去。大多數(shù)細菌會死亡，但有些會找到幫助他們生存下來的防御機制，比如在細胞壁中形成一個孔，讓細菌釋放藥物的速度比藥物侵入的速度更快?！彼檬种篙p敲著桌子，強調(diào)了這一點，顯然她仍對其心存敬畏?！凹毦任覀兿胂蟮靡斆??！?/p>
這并不是改變研究人員對細菌看法的唯一發(fā)現(xiàn)?！白?928年以來，我們就知道細菌可以進行無性繁殖和有性繁殖。但直到最近，我們才真正將后者(也被稱為“水平基因轉(zhuǎn)移”)和耐抗生素基因的傳遞聯(lián)系起來，” 奇普瑟姆解釋說。
最典型的是，細菌通過無性繁殖產(chǎn)生后代，通過不斷分裂產(chǎn)生基因組的精確拷貝(這種方式稱為垂直基因轉(zhuǎn)移)。在無性繁殖情況下，抗生素能夠殺死有害細菌，因為抗生素每次處理的都是有害細菌的精確基因復(fù)制品。然而，在有性生殖過程中，基因在母細胞之間交換，而后代保留了這兩組基因，創(chuàng)造了一個更復(fù)雜的有機體。這可能發(fā)生在一個物種內(nèi)部，也可能發(fā)生在物種之間。例如，并非所有的大腸桿菌都是有害的。但沒有什么能阻止大腸桿菌的毒株(如O157:H7或O104:H4)與沙門氏菌混合，從而生成出更致命、更難以殺死的東西。
更棘手的問題在于，我們目前使用的大多數(shù)抗生素都被認為是“廣譜”藥物。從本質(zhì)上說，它們被設(shè)計來殺死所有它們接觸過的細菌，無論是好的、壞的還是中性的。它們不擅長處理特定的感染，更不用說發(fā)生基因突變的細菌了。由于同時消滅了有益細菌，這些廣譜抗生素降低了我們免疫系統(tǒng)抵御風(fēng)險的能力。當(dāng)我們的防御能力下降時，耐抗生素的新菌株以及可能致命的超級細菌就會占據(jù)上風(fēng)。簡而言之，談到現(xiàn)代抗生素時，現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)的醫(yī)療程序是在我們真正需要狙擊手的時候卻使用了凝固汽油彈。
奇普瑟姆是越來越多科學(xué)家中的一員，他們相信存在一種智能的——但也復(fù)雜——解決方案。截至2016年，印第安納大學(xué)(Indiana University)生物學(xué)家估計，99.9999%的微生物物種(約1萬億種不同的微生物，它們的天然化學(xué)分泌物構(gòu)成了所有抗生素的基礎(chǔ))仍有待發(fā)現(xiàn)。奇普瑟姆相信加拿大的鐵幕洞穴——因為其豐富的鐵礦床而得名——是我們找到這些新細菌并利用它們開發(fā)新抗生素的最佳機會之一。
對奇普瑟姆來說，尋找完美的洞穴是一段漫長的旅程。1970年，她出生于泰國的納空薩旺(Nakhon Sawan)，父母都是小學(xué)老師，她把自己對生物學(xué)的興趣歸功于父親?！八谖?1歲的時候從大學(xué)畢業(yè)，獲得了生物學(xué)學(xué)士學(xué)位，”她解釋說，“他常常帶我去采集樣本，我開始為此而著迷?！?/p>
圖示：從左至右，來自洞穴鐘乳石的未處理樣本，采集的細菌，奇普瑟姆實驗室墻上關(guān)于洞穴細菌的照片
1992年，奇普瑟姆在泰國北部的昌邁大學(xué)(Chang Mai University)完成了自己的微生物學(xué)和生物化學(xué)本科學(xué)位，開始與富田扶桑(Fusao Tomita)一起工作。富田扶桑曾是日本第三大制藥公司Kyowa Hakko的研發(fā)部主管。在富田的指導(dǎo)下，奇普瑟姆將她在碩士和博士進修期間的研究重點放在了從真菌中開發(fā)新的抗真菌藥物。
在完成博士學(xué)業(yè)后，她于1999年回到泰國，繼續(xù)在昌邁大學(xué)工作。新墨西哥大學(xué)(University of New Mexico)地球微生物學(xué)和生物學(xué)專家戴安娜·諾瑟普(Diana Northup)撰寫了一篇有關(guān)洞穴細菌的文章，這說服了奇普瑟姆轉(zhuǎn)向極端環(huán)境中的微生物研究。她解釋說:“我想如果我進入一個更極端的環(huán)境，我就會有更好的機會去發(fā)現(xiàn)新的東西?！?/p>
最初，奇普瑟姆搜尋極端環(huán)境中微生物的工作把她帶到了泰國南部的紅樹林沼澤地帶。但她有一種預(yù)感，自己在尋找洞穴時會更幸運。唯一的問題是，大多數(shù)可以進入的泰國洞穴都向游客開放，都是修筑了水泥路面、有人造燈光并擺著佛像，更不用說每周有數(shù)十人徒步出入。換句話說，這與那些稀有而獨特細菌習(xí)慣于生長的原始環(huán)境正好相反。2001年，她和丈夫喬·多布森(Joe Dobson)一起搬到了他的家鄉(xiāng)不列顛哥倫比亞省，次年在湯姆森·里弗斯(Thompson Rivers)開了家公司。
十年后，她發(fā)現(xiàn)了她可以稱之為完美洞穴的東西。奇普瑟姆和她的同事在2016年發(fā)表的論文中概述了他們的初步發(fā)現(xiàn)，報告了在鐵幕洞穴中發(fā)現(xiàn)的100種細菌。其中12.3%是未知的，甚至可能是全新的細菌。迄今為止，其中兩種已被證明對抗多重耐藥微生物菌株是有效的。
早春時節(jié)，我坐在一輛卡車的副駕駛座上，羅布·沃爾(Rob Wall)開車帶我們穿過奇里瓦克盆地(Chilliwack Basin)偏僻的鄉(xiāng)間小路前往洞穴。一望無際的樹林從兩旁延伸開來，很容易讓人聯(lián)想到隱藏在森林深處的巨大地下洞穴網(wǎng)絡(luò)。
在充滿生命的森林深處，長滿青苔的土丘一側(cè)有一扇一米寬的金屬門，就像某種蒸汽朋克時代霍比特人所居住的洞穴。只有沃爾和斯托羅辛斯基能夠帶人進去。一旦大門打開，你將下降10米(從一對兩端相連的梯子)進入地球的內(nèi)部。在那里你會發(fā)現(xiàn)半公里長得蜿蜒曲折石灰?guī)r隧道，以及地下水池、幽閉的裂縫和天花板上懸掛的石筍，黑暗是這里的主人。
作為CRVC的一員，現(xiàn)年四十多歲的沃爾是鐵幕洞穴的管理人，與政府合作控制通道。它的確切位置是保密的。而該地區(qū)的其他洞穴常常被周末游客破壞，這是一個持續(xù)存在的問題，令沃爾大為懊惱。保護這種獨特的資源是關(guān)鍵，而鐵幕洞穴設(shè)置的金屬門保護其不受上面世界的影響，進入者必須嚴(yán)格遵循滅菌程序，以防止探洞裝置和科學(xué)儀器污染被隔離的細菌。
如果進洞者當(dāng)天已進入另一個洞穴，則需要使用經(jīng)過凈化或全新的探洞設(shè)備。這是為了防止有機物質(zhì)的交叉污染，而有機物質(zhì)的交叉污染反過來又會破壞洞穴細菌特定的棲息地，可能會破壞獨特的(可能有用的)細菌種群。通常情況下，進洞者都穿著一次性的Tyvek工作服，然后設(shè)備都密封在塑料袋里，并且在離開洞穴時噴灑消毒劑。最好穿橡膠底易清洗的靴子，在進入或離開任何洞穴前必須進行更換。當(dāng)然，在采集樣品時使用的科學(xué)設(shè)備要么必須經(jīng)過消毒，要么必須以前沒有使用過，并密封在包裝中直到需要時才拿出來。
斯托羅辛斯基帶領(lǐng)我們進入深邃的洞穴。他的工作是確保奇普瑟姆和她的團隊——以及洞穴環(huán)境——在樣本收集過程中的安全。雖然從技術(shù)上講，鐵幕洞穴并不像附近的其他洞穴那樣具有挑戰(zhàn)性，但洞穴內(nèi)部也狹窄蜿蜒，需要有經(jīng)驗豐富的向?qū)韼ьI(lǐng)前行。
斯托羅辛斯基和沃爾并不是唯一冒著生命危險尋找新細菌的洞穴探險者；不列顛哥倫比亞省洞穴探險聯(lián)合會(BCSF)是該省洞穴探險者的聯(lián)合組織，該組織旗下的一些洞穴探險者冒險進入?yún)^(qū)域內(nèi)的各個地下洞穴，為奇普瑟姆收集樣本。有一個洞穴處在灰熊的棲息地，所以需要洞穴探險者用直升機進入以避免遭到攻擊。另一種洞穴需要探洞者潛水進入——這是大多數(shù)微生物學(xué)家無法企及的技術(shù)壯舉。如果沒有這些洞穴探險家沒有報酬的辛勤付出，奇普瑟姆的研究就會停滯不前，而抗生素耐藥性的問題也會繼續(xù)不加控制地發(fā)展下去。
在我們呆在洞穴期間，斯托羅辛斯基帶領(lǐng)我們在低矮的洞頂下穿過狹窄的通道，并小心翼翼地不去觸碰那些古老的洞穴墻壁。他還負責(zé)維護引導(dǎo)我們穿過洞穴的發(fā)光帶條。偏離路徑太遠，不僅有損壞洞穴的風(fēng)險，還會讓自己處于嚴(yán)重的危險之中；在洞的后面，錐形小徑的邊緣有一個一米寬的大洞通向看似無底的黑暗?！八鼤恢蓖ㄏ虻匦?，”斯托羅辛斯基半開玩笑地說。
有一次，為了給我們的團隊騰出空間，斯托羅辛斯基背靠著洞壁，一塊拳頭大小的松動石頭砸在了他的背上。雖然沒有受傷，規(guī)則要求他向我們發(fā)出危險警告，并下意識地離開了墻邊。幸運的是，洞頂完好無損。
距離奇利瓦克東北約250公里的地方有一座叫做坎盧普斯的大學(xué)城。穿過伐木場，越過需要給汽車加防滑鏈的埡口，以及被遠山環(huán)抱的半干旱草原就到了這里。從2002年開始，奇普瑟姆就在湯普森里弗斯大學(xué)科學(xué)大樓三樓的一個L形小實驗室里工作。
奇普瑟姆的實驗室裝飾著放大的洞穴細菌黑白照片，就像粉筆上的灰色小頭。沿墻是一組不銹鋼材質(zhì)的生物安全柜，用于處理可能有害的洞穴樣本?？諝鈮毫?、氧氣含量、光照和礦物質(zhì)都促使細菌適應(yīng)環(huán)境產(chǎn)生進化，但人們認為鈣離子對細菌DNA鏈的侵入可能導(dǎo)致最大的變化，這會迫使細菌在遺傳水平上做出適應(yīng)，否則就會死亡。因此，奇普瑟姆將她的研究范圍縮小到了由碳酸鈣或硫酸鈣沉淀形成的石吸管洞穴沉積物。
奇普瑟姆使用鑷子或棉簽采集洞穴樣本，然后通過含有瓊脂的安全殼運送到實驗室，并保持在12°C的溫度,模擬洞穴條件以維持微生物的存活。在本科生Richenda McFarlane和Keegan Koning的幫助下，奇普瑟姆嘗試在隔離培養(yǎng)基上培養(yǎng)這些細菌之前，先從洞穴樣本中分離出細菌——這是一個漫長而又遙遠過程的第一步。
但是，要想讓地下細菌在實驗室里茁壯成長，必須精確復(fù)制它所形成的條件。用奇普瑟姆的話來說，這是“在黑暗中進行射擊”。
“我們不知道每一種細菌想要在哪種培養(yǎng)基上生長，” 奇普瑟姆承認?！拔抑荒懿聹y他們喜歡什么樣的生物、物理和化學(xué)因素，然后在實驗室里試著去模仿。這永遠不會是100%的，我們經(jīng)常會錯過很多東西?！?/p>
即使這種營養(yǎng)液被證明足以培養(yǎng)地下生命，也要等上很長時間。通常情況下，一些洞穴細菌需要2到8周的時間才能在實驗室里生長。通過提供豐富的營養(yǎng)來促進洞穴細菌快速生長通常也不起作用。奇普瑟姆將這種方式比作“把沃爾瑪超市堆在它們頭上”?！爱吘乖诙囱ɡ?，沒有光線，他們獲取的僅有一些有機物質(zhì)要么是上方滲出的水，要么是其他方式。洞穴細菌的獨特之處就在于這種環(huán)境?！?/p>
如果奇普瑟姆的團隊能夠分離出這種細菌，并且它的代謝產(chǎn)物顯示出開始生長的跡象，那么就必須通過基因挖掘技術(shù)來對細菌基因組進行測序。然而由于資金緊張，奇普瑟姆所在的實驗室沒有能力進行這種實驗。其與遠在4300公里外的渥太華大學(xué)化學(xué)和雙分子科學(xué)系合作。在那里，生物化學(xué)主任克里斯托弗·博迪（Christopher Boddy）和他的博士生杰西卡·戈斯（Jessica Gosse）正在細菌中尋找一種與抗生素相關(guān)的遺傳模式，這種遺傳模式在過去曾被成功用于醫(yī)療。如果他們發(fā)現(xiàn)了這個序列，他們就會評估細菌對多種病原體的抗生素活性，并試圖更好了解它是如何工作的?！芭cAnn合作的最大好處之一就是我們可以在技術(shù)上互補，” 博迪解釋說?！八且幻錾奈⑸飳W(xué)家，在培養(yǎng)細菌方面有著一流的技能。我的實驗室本質(zhì)上更具分子特性。我們在這次合作中扮演的角色是測序Ann發(fā)現(xiàn)細菌的基因組，并利用基因組的信息來指導(dǎo)我們發(fā)現(xiàn)新的抗生素和抗真菌藥物。
遺憾的是，對于博迪的團隊來說，研發(fā)新型抗菌藥物的任務(wù)已經(jīng)具有個人意義。去年，戈斯失去了一位朋友，原因是患上了一種耐抗生素的細菌感染。
迄今為止，奇普瑟姆和她的湯普森里弗斯大學(xué)團隊已經(jīng)在鐵幕洞穴中發(fā)現(xiàn)了100種新的細菌分離物，但目前只能對其中最有希望的兩種進行研究?！斑@是一種迫不得已的策略,” 奇普瑟姆嘆了一口氣?！拔覜]有足夠的學(xué)生或資金來進一步研究這種細菌。我們必須重點關(guān)注那些具有良好殺滅能力的細菌，并且是最穩(wěn)定的。換句話說，每次我對其進行培養(yǎng)它們，都需要產(chǎn)生有用的代謝物。
然而，盡管奇普瑟姆尚不確定它們的用途，但在當(dāng)前的危機中，即使是兩種新的抗生素也似乎是一種有價值的援助。但是抗生素的開發(fā)過程遠不是那么簡單?！翱赡苄枰?0到25年的時間才能在貨架上買到一種新的抗生素，” 奇普瑟姆說。“你認為會有大型制藥公司會資助我們嗎?這是一項枯燥乏味的工作，而且是一種冒險。我們可能在洞穴中發(fā)現(xiàn)100種細菌，但其中一些可能對某些細胞有毒。有些可能會同時殺死太多東西。想想制藥公司以利潤為導(dǎo)向的本質(zhì)。研發(fā)一種新的抗生素需要10億美元，而且每一劑抗生素的療程只有7到10天。從效益上講這對他們沒有任何好處?！?/p>
盡管現(xiàn)實中存在奇普瑟姆的擔(dān)憂，但對新藥的研究還遠遠沒有結(jié)束。自2014年以來,創(chuàng)新基金會Nesta已經(jīng)為對抗生素研究做出杰出貢獻的研究人員提供了高達800萬英鎊的獎勵。既然奇普瑟姆存在資金問題，為什么基金會不給他們資助呢?
“實際上我們自己也存在資金問題，”Nesta挑戰(zhàn)獎中心獎項負責(zé)人丹尼爾·伯曼（Daniel Berman）解釋說。500萬英鎊的獎金來自私人投資者。其他300萬來自英國政府的英國創(chuàng)新計劃。因此，獎金僅限于在英國活動的機構(gòu)。即便他們能夠在全球范圍內(nèi)提供資金，伯曼預(yù)測，另一個問題是，“資助者并不喜歡長期演技。如果你現(xiàn)在看看受資助藥物的渠道，重點是幫助那些已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了可能新藥的人，讓他們?yōu)榕R床試驗做好準(zhǔn)備。
伯曼指出了AMR評論背后經(jīng)濟學(xué)家吉姆·奧尼爾的建議。奧尼爾提倡一種“市場準(zhǔn)入獎勵”制度，即政府提供“數(shù)十億美元”的獎勵基金。這些資金將被獎勵給那些找到新抗生素的公司，從而讓公司以較低的價格銷售抗生素，而不是公司通過銷售每一種抗生素來獲得利潤。但是，伯曼認為，這其中也存在固有的問題。廣譜抗生素的廣泛應(yīng)用只會導(dǎo)致同樣的問題：免疫系統(tǒng)不斷弱化，從而為新的超級細菌打開大門。為了解決這個問題，伯曼認為新的抗生素只能通過嚴(yán)格控制的處方來獲得。
即使在一個滿足所有這些條件的樂觀世界里，為什么說開發(fā)新的抗生素可能永遠只是一個臨時解決方案也另有原因。撇開極端微生物不談，對研究過的細菌進行基因控制是開發(fā)新抗生素的唯一可能途徑。這也是我們目前的做法。但這遠不可靠?！皬?928年青霉素的引入，到1943年鏈霉素的引入，再到1980年代的達托霉素，通常在一兩年內(nèi)細菌就會產(chǎn)生耐藥性，” 奇普瑟姆說?！皻v史告訴我們，我們制造出任何藥物，細菌都將繼續(xù)存在，并將繼續(xù)流行。今天，我們的抗生素是對最初的核心抗生素的輕微改進。這就是為什么藥劑師會談?wù)撉嗝顾谿, K, N, O, V等等。問題是人們只能在抗生素完全失效之前不斷調(diào)整配方?！?/p>
盡管依舊面臨著看似不可克服的困難，但奇普瑟姆和博迪仍然樂觀地認為，他們會在某個地方發(fā)現(xiàn)一種新的細菌，至少能在一段時間內(nèi)幫助人類。至少目前來看，我們只觸及到了極端微生物的表面。
“任何環(huán)境都可能很有趣，” 博迪說?！拔覀兊难芯考性趶墓糯脊胚z址到海洋等許多獨特的地方。我們能夠從海洋環(huán)境中培育出細菌只有15年的時間，而現(xiàn)在大量的新抗生素和抗癌藥物正在進行臨床試驗。
奇普瑟姆仍然不知道能否在她退休前找到新的抗生素。她說：“作為一名母親，我至少會覺得我已經(jīng)為我的兒子和未來幾代人對抗多種耐藥性感染盡了最大努力?！辈还茉鯓樱匀怀錆M希望，解決全球日益嚴(yán)重抗生素危機的答案或許一直就在我們的腳下。
