“以毒攻毒”在武俠小說(shuō)里經(jīng)常見(jiàn)到：楊過(guò)身中情花劇毒后，一燈大師用斷腸草為其解毒；《天龍八部》中段譽(yù)中毒后，誤食蜈蚣和萬(wàn)毒之王“莽牯朱蛤”，結(jié)果毒也解了，還成就了百毒不侵之軀。

這個(gè)法子真的有用嗎？據(jù)說(shuō)有人用它來(lái)對(duì)付可怕的癌細(xì)胞？！

人們之所以“談癌色變”，主要是因?yàn)榘┘?xì)胞太狡猾，能夠通過(guò)各種手段蒙騙人的免疫系統(tǒng)，并能抵抗人類發(fā)明的多種抗癌療法。最近，中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院的陳小平研究員及其團(tuán)隊(duì)經(jīng)過(guò)14年的科研攻關(guān)，發(fā)現(xiàn)引起人類另一種疾病的病原體--瘧原蟲(chóng)--可以借助免疫系統(tǒng)殺死癌細(xì)胞，人類對(duì)抗癌癥的砝碼又加上了重重的一塊。

陳小平研究團(tuán)隊(duì)：前排左起：秦莉博士，陳小平博士，趙思婷碩士；中排左起：李曉芬碩士，姚永超博士，李姣姣碩士，戴鈴林碩士；后排左起：陶鑄博士，胡文博士，在讀博士生Adah Dickson （來(lái)自尼日利亞），劉廣杰博士，在站博士后Kranthi Kumar Gadidasu（來(lái)自印度）（圖片來(lái)源：廣州生物院）

瘧原蟲(chóng)—瘧疾的罪魁禍?zhǔn)?/p>

瘧原蟲(chóng)是一種肉眼看不見(jiàn)的微小生物，在科學(xué)分類上屬于單細(xì)胞原生動(dòng)物。瘧原蟲(chóng)感染引起的人類疾病在醫(yī)學(xué)上稱作瘧疾，俗稱“打擺子”。引起人類瘧疾的瘧原蟲(chóng)種類有惡性瘧原蟲(chóng)、間日瘧原蟲(chóng)、三日瘧原蟲(chóng)、卵形瘧原蟲(chóng)和諾氏瘧原蟲(chóng)，其中惡性瘧原蟲(chóng)感染的癥狀比較重，5歲以下的兒童感染容易引起死亡。

瘧原蟲(chóng)通過(guò)蚊子（按蚊）叮咬感染人，最初在人的肝細(xì)胞內(nèi)發(fā)育，這時(shí)不會(huì)引起癥狀，病人一般不會(huì)注意。大約一至兩周后瘧原蟲(chóng)進(jìn)入人的紅細(xì)胞內(nèi)發(fā)育，導(dǎo)致病人周期性發(fā)熱和貧血等癥狀，即引起瘧疾的發(fā)病。在此階段，部分瘧原蟲(chóng)形成配子體，當(dāng)按蚊再次叮咬病人后，可把瘧原蟲(chóng)傳播給他人。瘧疾需要用青蒿素等藥物治療才能治愈。我國(guó)科學(xué)家屠呦呦因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)了青蒿素而榮獲2015年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

瘧原蟲(chóng)的生活史 （圖片來(lái)源：世界衛(wèi)生組織網(wǎng)站）

瘧疾發(fā)病率與癌癥死亡率竟有關(guān)系？

1985年，陳小平在流行病學(xué)課程上發(fā)現(xiàn)，“好像哪里多瘧疾，哪里的癌癥死亡率就低”，難道瘧疾有抗癌的功效？因此陳小平的瘧原蟲(chóng)抗癌的初心就這樣誕生了。（下圖是陳小平團(tuán)隊(duì)根據(jù)WHO公開(kāi)數(shù)據(jù)庫(kù)中2008年的數(shù)據(jù)所制作的兩張地圖，與1985年流行病學(xué)課上的兩張地圖十分相似）

顏色越深，表示發(fā)病率或死亡率越高（圖片來(lái)源：陳小平團(tuán)隊(duì)）

有了這個(gè)“閃念”后，陳小平開(kāi)始留意流行病學(xué)的有關(guān)數(shù)據(jù)。2004年起，陳小平的研究團(tuán)隊(duì)從公開(kāi)的各種數(shù)據(jù)庫(kù)中獲得了全球瘧疾病例數(shù)、癌癥死亡率及經(jīng)濟(jì)等其他數(shù)據(jù)，同時(shí)與美國(guó)哈佛大學(xué)的統(tǒng)計(jì)學(xué)教授合作進(jìn)行全球的流行病學(xué)分析。

他們通過(guò)先進(jìn)的統(tǒng)計(jì)模型剔除了各種可能的混雜影響因素，例如相關(guān)國(guó)家的人均預(yù)期壽命，經(jīng)濟(jì)水平，地區(qū)因素，時(shí)間因素和瘧疾流行趨勢(shì)（有的國(guó)家瘧疾發(fā)病率逐漸增高，有的逐漸降低，有的維持不變）等因素的影響。他們分析了各國(guó)50多年的瘧疾發(fā)病率縱向數(shù)據(jù)與年齡糾正后的癌癥死亡率的縱向數(shù)據(jù)的相關(guān)關(guān)系，最終發(fā)現(xiàn)，瘧疾的發(fā)病率與癌癥總體死亡率之間確實(shí)存在顯著的負(fù)相關(guān)關(guān)系。進(jìn)一步的分析還發(fā)現(xiàn)瘧疾發(fā)病率與肺癌、乳腺癌、胃癌、結(jié)腸癌等單個(gè)實(shí)體腫瘤的死亡率也呈顯著的負(fù)相關(guān)關(guān)系。

瘧原蟲(chóng)的絕招：借“刀”殺癌?

從全球流行病學(xué)數(shù)據(jù)分析結(jié)果看來(lái)，瘧原蟲(chóng)可能真的是癌癥的天敵啊！與此同時(shí)，陳小平團(tuán)隊(duì)通過(guò)一系列的小鼠實(shí)驗(yàn)尋找著科學(xué)的答案。

在這一系列實(shí)驗(yàn)中，他們把小鼠分為兩組，一組只接種癌細(xì)胞，另一組接種癌細(xì)胞之后接種瘧原蟲(chóng)，比較兩組小鼠腫瘤的生長(zhǎng)曲線，然后解剖兩組小鼠觀察腦、肺、肝等重要器官是否有腫瘤轉(zhuǎn)移病灶，并比較兩組小鼠的生存率曲線，最后證明，瘧原蟲(chóng)感染顯著抑制惡性實(shí)體腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，顯著延長(zhǎng)肺癌、肝癌、乳腺癌、結(jié)腸癌等實(shí)體腫瘤荷瘤小鼠的壽命。

這一現(xiàn)象背后的機(jī)理是怎樣的呢？

瘧原蟲(chóng)抗癌的機(jī)制，紅色箭頭或“+”表示促進(jìn)，藍(lán)色線或“-”表示抑制（圖片來(lái)源：陳小平團(tuán)隊(duì)）

以小鼠為例，癌癥小鼠感染瘧原蟲(chóng)之后，其免疫細(xì)胞，例如負(fù)責(zé)天然免疫的NK細(xì)胞和DC細(xì)胞被激活，并誘導(dǎo)這些細(xì)胞釋放細(xì)胞因子，殺滅一部分癌細(xì)胞，然后癌細(xì)胞釋放腫瘤抗原并與細(xì)胞因子一起激活腫瘤特異性的CD4 T細(xì)胞和CD8 T細(xì)胞，這些腫瘤特異性免疫細(xì)胞激活之后會(huì)更有效地殺死癌細(xì)胞。同時(shí)，腫瘤組織中起到抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)的“反作用”細(xì)胞（如Treg細(xì)胞、MDSC細(xì)胞等）也會(huì)被瘧原蟲(chóng)感染所抑制，因而解放了腫瘤組織中的免疫抑制微環(huán)境，并促進(jìn)T細(xì)胞進(jìn)入到腫瘤中去，從而更加高效地殺死癌細(xì)胞。

打個(gè)比喻，腫瘤會(huì)釋放一系列信號(hào)，對(duì)免疫系統(tǒng)施行催眠，而瘧原蟲(chóng)感染強(qiáng)烈地喚醒和激活了免疫系統(tǒng)，讓免疫系統(tǒng)去識(shí)別、殺滅腫瘤，因此可以形象地說(shuō)，瘧原蟲(chóng)借“刀”殺死癌細(xì)胞。實(shí)驗(yàn)中，有部分荷瘤小鼠被完全治愈，給治愈小鼠接種同種癌細(xì)胞不成瘤，而接種不同的癌細(xì)胞則成瘤，說(shuō)明治愈小鼠有腫瘤特異性的免疫記憶存在。??

進(jìn)一步的研究還發(fā)現(xiàn)，瘧原蟲(chóng)感染非常顯著地抑制腫瘤血管的生成，切斷來(lái)自腫瘤血管的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，讓癌細(xì)胞“餓死”，而且，這種“餓死”癌細(xì)胞的分子機(jī)制也已經(jīng)初步被闡明，例如瘧原蟲(chóng)感染的紅細(xì)胞分泌大量的囊泡，囊泡中含有微小的RNA物質(zhì)，這些微小的RNA進(jìn)入血管內(nèi)皮細(xì)胞之后抑制一種被稱為VEGFR2的受體分子的表達(dá)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡（死亡），因而抑制腫瘤血管的形成（見(jiàn)下圖）。

瘧原蟲(chóng)抑制腫瘤血管生成的分子機(jī)制（圖片來(lái)源：Oncogenesis， 2017）

臨床試驗(yàn) 初見(jiàn)成效

2016年起，陳小平研究員團(tuán)隊(duì)與鐘南山院士團(tuán)隊(duì)等合作，在多家醫(yī)院開(kāi)展瘧原蟲(chóng)免疫療法治療晚期實(shí)體腫瘤的臨床試驗(yàn)，在最初的10例患者中觀察到5例有效，其中2例可能已經(jīng)被治愈。

其中1例晚期肺癌患者，經(jīng)多個(gè)療程的靶向治療后產(chǎn)生了耐藥，在接受瘧原蟲(chóng)療法治療后1個(gè)月余，頸部轉(zhuǎn)移腫瘤病灶消失，肺部原發(fā)病灶的性質(zhì)發(fā)生改變，由原來(lái)的“螃蟹狀”變?yōu)椤鞍邏K狀”，經(jīng)微創(chuàng)手術(shù)切除原發(fā)腫瘤，發(fā)現(xiàn)其失去了惡性腫瘤的表觀特征，表面形成了包裹，病理切片檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤內(nèi)有大量的免疫細(xì)胞（包括T細(xì)胞）浸潤(rùn)。療程結(jié)束后經(jīng)PE-CT檢查全身已無(wú)腫瘤病灶，患者過(guò)上了正常人的生活，觀察1年多無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)現(xiàn)象。

另1例是晚期前列腺癌伴多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移的患者，治療前骨轉(zhuǎn)移部位疼痛嚴(yán)重，不能正常走路，要口服止痛藥，并且對(duì)常規(guī)抗癌療法已經(jīng)耐藥。接受瘧原蟲(chóng)免疫療法治療1個(gè)多月后疼痛消失，恢復(fù)正常走路，結(jié)束療程時(shí)已經(jīng)無(wú)任何癥狀，出院后完全恢復(fù)正常生活，幾個(gè)月后復(fù)查，發(fā)現(xiàn)前列腺癌原發(fā)病灶的代謝活性消失，觀察1年無(wú)復(fù)發(fā)現(xiàn)象。

研究人員解釋說(shuō)，初步看來(lái)，瘧原蟲(chóng)免疫療法效果明顯，價(jià)格低廉，并能夠通過(guò)應(yīng)用青蒿素來(lái)控制瘧原蟲(chóng)的密度，因而副作用也有限，但仍然要通過(guò)幾年的時(shí)間進(jìn)行驗(yàn)證。研究者相信，未來(lái)這一療法可以幫助到更多的晚期癌癥患者。

還有這些新療法正在開(kāi)發(fā)

陳小平團(tuán)隊(duì)通過(guò)小鼠模型證明瘧原蟲(chóng)感染具有抗癌功效并初步闡明其免疫和分子機(jī)理之后，把瘧原蟲(chóng)免疫療法推進(jìn)到臨床試驗(yàn)階段。同時(shí)，他們還進(jìn)一步改造瘧原蟲(chóng)并利用瘧原蟲(chóng)蛋白開(kāi)發(fā)出一系列新型癌癥免疫療法。

1、癌癥疫苗

癌癥疫苗是癌癥免疫治療領(lǐng)域的一個(gè)重要組成部分，但過(guò)去的癌癥疫苗研究不算很成功，其原因之一是科學(xué)家沒(méi)有找到很好的癌癥疫苗載體。陳小平團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)上述天然瘧原蟲(chóng)具有良好的抗癌功效之后，著手開(kāi)發(fā)以瘧原蟲(chóng)為載體的新型治療性癌癥疫苗。

他們把腫瘤抗原（如肝癌細(xì)胞常表達(dá)的GPC3）基因克隆到瘧原蟲(chóng)的基因組，讓瘧原蟲(chóng)穩(wěn)定表達(dá)腫瘤抗原，因而開(kāi)發(fā)出新型癌癥疫苗（下圖），這種疫苗比天然的瘧原蟲(chóng)在治療小鼠肝癌的實(shí)驗(yàn)中具有更好的療效，并且沒(méi)有觀察到副作用的增加。這是世界首次探索利用瘧原蟲(chóng)作為癌癥疫苗的載體，其研究成果有望成為攻克癌癥治療的突破口。

瘧原蟲(chóng)作為肝癌疫苗載體研究（圖片來(lái)源：Oncotarget， 2017）

2、CAR-T細(xì)胞技術(shù)

CAR-T細(xì)胞技術(shù)是目前國(guó)際上非?；馃岬陌┌Y免疫治療新技術(shù)，但目前CAR-T細(xì)胞技術(shù)僅在血液腫瘤的治療中有顯著的療效，而在實(shí)體腫瘤的治療中幾乎無(wú)效。其原因之一是實(shí)體腫瘤中沒(méi)有廣譜而又特異的靶標(biāo)。而惡性瘧原蟲(chóng)有一種神奇的蛋白質(zhì)叫VAR2CSA， 它可與各種不同類型的人類癌細(xì)胞相結(jié)合，但不與人的正常組織和細(xì)胞結(jié)合。

陳小平團(tuán)隊(duì)首次利用這種瘧原蟲(chóng)蛋白作為導(dǎo)航系統(tǒng)開(kāi)發(fā)出全球首款廣譜特異的CAR-T細(xì)胞，并在體外實(shí)驗(yàn)中證實(shí)該CAR-T細(xì)胞可以結(jié)合多種不同類型的人類癌細(xì)胞，但不與正常人的組織和細(xì)胞結(jié)合，并在小鼠肺癌模型中證實(shí)其有顯著的療效。未來(lái)這種新型CAR-T細(xì)胞技術(shù)可能會(huì)在治療實(shí)體腫瘤方面獲得重大突破。