日前，隨著《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》報道美國首例新型冠狀病毒確診病例的診療經(jīng)過，由吉利德（Gilead）開發(fā)的remdesivir（瑞德西韋）引來了公眾的廣泛關(guān)注。根據(jù)來自ClinicalTrials.gov的公開信息，這款在研療法也將在今日于中國啟動隨機(jī)、雙盲、設(shè)置安慰劑對照的臨床試驗，評估在抑制新冠病毒感染上的安全性和有效性。
在該臨床試驗啟動之際，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊對感染性疾病領(lǐng)域的新藥研發(fā)專家洪志博士進(jìn)行了專訪。洪志博士現(xiàn)任騰盛博藥的總裁兼首席執(zhí)行官。在創(chuàng)立騰盛博藥之前，他曾任葛蘭素史克（GSK）感染性疾病治療領(lǐng)域的高級副總裁和負(fù)責(zé)人，率領(lǐng)的團(tuán)隊主導(dǎo)了多款艾滋病藥物的研發(fā)，并最終促進(jìn)這些新藥獲批。在專訪中，洪志博士介紹了在突然爆發(fā)的疫情面前，我們應(yīng)當(dāng)如何快速推進(jìn)新藥研發(fā)，造福當(dāng)下與未來的患者。
流感新藥研發(fā)的經(jīng)驗和教訓(xùn)
在專訪的開頭，洪志博士向我們分享了流感新藥研發(fā)中的一些經(jīng)驗與教訓(xùn)。作為每年都會爆發(fā)的疾病，流感為全球的公共衛(wèi)生帶來了極大的隱患?！搬槍α鞲胁《荆壳坝?個獲FDA批準(zhǔn)的抗病毒藥，其中GSK的zanamivir和吉利德/羅氏（Roche）的oseltamivir在20多年前就獲批了，它們對輕度至中度的流感病毒感染有效，也是FDA審批通過的主要依據(jù)?！焙橹静┦空f道。
然而在重癥病例上，這些藥物在臨床上還沒有得到驗證。一方面，在患者的病情加重之后，體內(nèi)的一系列嚴(yán)重免疫反應(yīng)已經(jīng)取代病毒感染，成為了最主要的問題?！皢斡每共《舅?，可能幫助不是很大，也難以在臨床上取證”。另一方面，由于倫理上的考慮，臨床設(shè)計上也有很多的復(fù)雜性。
▲即便是被同一種病毒感染，輕癥患者和重癥患者的病理也有很大不同（圖片來源：Public Domain）
舉例來說，繼FDA批準(zhǔn)zanamivir的呼吸劑型之后，GSK也曾嘗試開發(fā)zanamivir的靜脈注射劑型，用于流感住院患者的治療。然而在長達(dá)5年多的臨床試驗后，治療組和陽性對照組沒有展現(xiàn)出明顯的區(qū)別，證明在重癥患者群里臨床取證的艱難和風(fēng)險。
“在臨床新藥的開發(fā)上，需要對患者的癥狀有一個疾病的了解。輕癥患者和重癥患者，雖然都被同一種病毒感染，但在病理上有很大的區(qū)別，不能一視同仁，”洪志博士解釋道：“所以對于重癥患者，抗病毒藥物的效果可能不是很明顯，所以不大容易證明小分子抗病毒藥是不是有效?！?/p>
老藥為何可能新用？
在應(yīng)對突發(fā)感染性疾病上，“老藥新用”是一種常見的做法。專訪中，我們也聊到了這次疫情爆發(fā)中，特別引人關(guān)注的兩款“老藥”：一款是來自艾伯維（AbbVie）的蛋白酶抑制劑洛匹那韋/利托那韋（lopinavir/ritonavir），目前已獲批用于HIV感染的治療；另一款則是近期刷屏的remdesivir，目前還處于臨床研發(fā)階段。
談到這兩款藥物，洪志博士認(rèn)為其背后都有一定的科學(xué)道理?！肮跔畈《竞虷IV病毒，在蛋白酶的底物上，具有一定的相似性，”洪志博士介紹洛匹那韋/利托那韋時說道：“蛋白酶抑制劑是依據(jù)底物的序列來設(shè)計的，所以如果底物具有相似性，同樣的蛋白酶抑制劑就有可能起效?！本C合臨床前的一些研究，以及它在人體內(nèi)已知的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)數(shù)據(jù)，不少人對它有著一定的興趣。
▲“老藥新用”，可以為我們省下大量時間（圖片來源：Pixabay）
類似的，從機(jī)理上看，吉利德的remdesivir同樣可能對冠狀病毒有潛在療效。“Remdesivir是一種核苷酸類似物的前體，它正好是一種廣譜藥，能夠抑制RNA依賴性的RNA聚合酶（RdRp）。它最初針對的呼吸合胞病毒（RSV）”?？紤]到埃博拉病毒（Ebola）和冠狀病毒同樣具有類似的酶，因此remdesivir對這兩類病毒可能也有效。
但正如吉利德官方所言，目前remdesivir尚未在全球任何一個國家獲批，治療新型冠狀病毒的療效與安全性也未知。其是否真正安全有效，還需要臨床試驗的確認(rèn)。
臨床試驗可以“提前設(shè)計”
據(jù)公開信息顯示，本次remdesivir開展的臨床試驗計劃入組270例輕度至中度的新型冠狀病毒感染病患。談到這一設(shè)計，洪志博士指出：“一方面，輕度和中度的患者體內(nèi)，病毒還在繁殖期，所以病毒抑制劑更有可能起效；另一方面，從倫理的角度講，輕度和中度患者如果出現(xiàn)病情發(fā)展，還可以隨時停止，進(jìn)行其他的治療。如果是重癥病人，安慰劑對照組就可能出現(xiàn)一些倫理上的問題?！?/p>
洪志博士也介紹說，在預(yù)防未來的突發(fā)感染性疾病爆發(fā)上，我們也可以參考一些國際上的經(jīng)驗，做好提前的準(zhǔn)備?！霸趪H上有一些做法，允許把藥物開發(fā)到一定的程度，然后暫停研發(fā)。一旦出現(xiàn)疫情爆發(fā)，再去做剩余的工作。中國也可以考慮提前對一些潛在的藥物進(jìn)行研發(fā)，在健康人體內(nèi)做基本的藥代動力學(xué)或者藥效學(xué)的研究，再和動物模型里的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，選擇一個合適的劑量，并提前準(zhǔn)備臨床所需的材料。而等到任何一個國家出現(xiàn)類似的疫情時，可以很快設(shè)計出一個比較好的實地操作方案，進(jìn)行真實世界的研究?！焙橹静┦垦a(bǔ)充道。
當(dāng)然，進(jìn)行真實世界研究，做法和嚴(yán)格隨機(jī)分組、進(jìn)行對照的臨床試驗（RCT）會有一些區(qū)別。在傳統(tǒng)的臨床試驗中，我們對患者群體有著嚴(yán)格的篩選，各種變量得到了高度控制。“但在緊急爆發(fā)的疾病面前，我們不能說這個病人能治，那個病人不能治。所以我們只能在分組時，進(jìn)行比較均勻的分配，”洪志博士說道：“此外在分組時，我們也需要考慮支持性照護(hù)、廣譜抗生素使用等其他的背景治療情況?！?/p>
▲評估幾款埃博拉病毒感染潛在療法的PALM試驗，有望給我們帶來臨床試驗設(shè)計上的指導(dǎo)（圖片來源：《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》）
洪志博士也介紹了一個叫做PALM的臨床試驗，其評估了四種有潛力治療埃博拉病毒感染的在研療法，remdesivir也是其中之一。在該試驗中，所有的患者都接受了標(biāo)準(zhǔn)治療，并以同等的比例，被隨機(jī)分到了4個不同的治療組中。這樣一來，我們不僅能明確不同的在研療法能否有效對抗病毒感染，還能明確哪一種藥物療效更好。
如果能參考PALM試驗的設(shè)計，對多種有望治療新型冠狀病毒的潛在療法進(jìn)行評估，并找到其中安全有效的治療方案，這將對全球的公共衛(wèi)生做出巨大的貢獻(xiàn)。
結(jié)語
往者不可諫，來者猶可追。毫無疑問，這次疫情的爆發(fā)對任何人而言，都是一個不幸的消息。我們期望醫(yī)藥企業(yè)、醫(yī)院、以及研究人員等共同合作，在疫情中做出一些嚴(yán)謹(jǐn)而高質(zhì)量的臨床研究，盡早取得臨床上的證據(jù)，確認(rèn)哪些治療方案真實有效。目前在冠狀病毒的治療上，尚無得到明確臨床驗證的療法。這些洞見對于未來可能發(fā)生在全球任何一個國家的潛在疫情而言，都有著重要的指導(dǎo)意義。
洪志博士也在專訪中強(qiáng)調(diào)，應(yīng)對冠狀病毒最好的方法，還是對潛在感染源的控制?！叭肆鞯目刂疲颊叩母綦x，口罩等基礎(chǔ)的防護(hù)，以及基本的衛(wèi)生措施，都可以減少病毒的傳播，”洪志博士說道：“最關(guān)鍵的，還是阻止疫情的擴(kuò)散和傳播。也希望大家在關(guān)注治療的同時，不要忽視對感染源的控制?！?/p>
