近日，廈門大學夏寧邵教授團隊和美國斯克利普斯研究所朱江副教授團隊在《自然·通訊》上發(fā)表了一項研究成果，揭示了戊型肝炎疫苗的諸多“秘密”。

2012年，全球首個戊型肝炎疫苗“益可寧”上市，該疫苗由廈門大學國家傳染病診斷試劑與疫苗工程技術研究中心和養(yǎng)生堂北京萬泰生物藥業(yè)股份有限公司(以下簡稱養(yǎng)生堂萬泰生物)聯(lián)合研制，是迄今為止唯一上市的戊肝疫苗。

目前的臨床試驗數(shù)據(jù)、動物實驗結(jié)果提示，戊型肝炎疫苗具備廣譜保護不同基因型戊型肝炎病毒感染的潛力。但是，戊肝疫苗進入人體后如何激發(fā)體內(nèi)的抗體應答？這些抗體為什么能夠預防其他基因型戊型肝炎病毒的感染？多年來，這些都是懸而未決的科學問題。

上述研究成果首次揭示了戊肝疫苗誘導機體產(chǎn)生保護性抗體的來源，證實了戊肝疫苗誘導的抗體具有跨型別廣譜保護作用，這將有助于戊肝疫苗的全球推廣。

無特效藥，疫苗為重要預防手段

戊肝是由戊型肝炎病毒(HEV)感染引起的一種病毒性肝炎，在病毒性肝炎大家族中排名第五。臨床癥狀和甲肝類似，一般表現(xiàn)為發(fā)熱、惡心等流感樣前驅(qū)癥狀，并伴隨黃疸、厭食、肝腫大等癥狀。

世界衛(wèi)生組織估計，全球每年有2000萬人感染HEV病毒，其中約有330萬人出現(xiàn)戊肝癥狀。在高危人群中(孕婦和慢性肝病患者)，戊肝的死亡率高達20%—30%，已成為全球范圍內(nèi)重要的公共衛(wèi)生問題。在我國，戊肝每年發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)均已超過甲肝。

目前，全球尚沒有針對戊肝感染的特異性治療手段。于是，研制有效預防的疫苗就成為最好的選擇。

1998年，廈門大學科研工作者開始研究戊肝疫苗。通過從靶點到技術的全原始創(chuàng)新，廈門大學和養(yǎng)生堂萬泰生物最終建立全球獨有的原核表達類病毒顆粒疫苗技術體系，成功研制出全球首個戊肝疫苗“益可寧”，并于2012年上市。研發(fā)團隊也因此獲得求是杰出科技成就集體獎和中國專利金獎。

“益可寧”將對戊肝防控發(fā)揮何種作用？“感染人類的HEV病毒主要分為4個基因型，在流行趨勢、臨床表現(xiàn)、感染宿主上存在較大的差異性?！睆B門大學公共衛(wèi)生學院鄭子崢副教授介紹說，其中，基因2型報道極少，我國目前主要流行的是基因1型、4型，在海外更廣為流行的是基因3型。

廈門大學研制的戊肝疫苗的主要活性成份為重組表達的1型HEV病毒保護性抗原，理論上預防1型HEV病毒感染。而在我國開展的III期臨床試驗結(jié)果顯示，戊肝疫苗對在中國流行的1型、4型戊型肝炎病毒導致的肝炎均有預防效果，保護率可達100%，可謂“一箭雙雕”。

戊肝疫苗可在4℃環(huán)境中儲存36個月，有效性及抗原性仍保持良好，即使在42℃下放置14天，疫苗依然可用。“這對于沒有疫苗冷鏈運輸條件的地區(qū)是一項意義非凡的優(yōu)勢，也使得對運輸成本與運輸條件的要求大大降低?！编嵶訊樥f。

效果很好，能夠誘導廣譜的中和抗體應答

2019年1月，美國食品藥品監(jiān)督管理局通過戊肝疫苗在美國開展臨床試驗的申請。美國國立衛(wèi)生研究院全額資助美國埃默里大學開展戊肝疫苗Ⅰ期臨床試驗，這是中國疫苗首次在美開展臨床試驗。

臨床試驗數(shù)據(jù)、動物實驗結(jié)果顯示，基因1型的戊肝疫苗能夠預防基因4型HEV病毒的感染。在兔子感染模型中，戊肝疫苗也顯示出對3型HEV病毒的良好效果。但鄭子崢指出，這只是動物模型上的結(jié)果，戊肝疫苗在人體中是否也能夠誘導產(chǎn)生對不同基因型HEV病毒均具有反應活性的抗體，還有待進一步探索。

為了解開疑惑，廈門大學科研人員與國外合作者做了更為細致的研究。本次發(fā)布的研究成果，正是從分子水平揭開了這一奧秘，同時，研究揭示了人體如何針對戊肝疫苗產(chǎn)生抗體應答。

“戊肝疫苗全程需要接種三針，每接種一針戊肝疫苗，人體會針對性地出現(xiàn)免疫應答，產(chǎn)生抗體并發(fā)生抗體進化成熟。”鄭子崢說。在面對國外人群組織大規(guī)模臨床試驗困難重重的情況下，科研人員創(chuàng)造性地利用單個B細胞研究技術、低偏差抗體組和傳統(tǒng)的血清學分析方法，以小樣本的戊肝疫苗接種人群為研究對象，分別從單個細胞、細胞群體和血清學三個層面，揭示了人體內(nèi)疫苗接種過程中的保護性抗體的發(fā)生、發(fā)展和成熟的動態(tài)變化。

研究人員發(fā)現(xiàn)，在完成三針接種后，戊肝疫苗誘導的抗體可識別1型、2型、3型、4型的戊型肝炎病毒衣殼蛋白，并且與不同基因型的戊型肝炎病毒衣殼蛋白的反應活性相當。通過抗體分子水平的精準分析，揭示出戊肝疫苗能夠有效誘導廣譜高效的中和抗體應答，對全球范圍流行的HEV主要基因型均具有很好的預防效果。

“簡而言之，此前的臨床試驗證明了戊肝疫苗對基因1型、4型具備預防能力。最新研究中，通過巧妙的實驗設計，從微觀層面精準地揭示了戊肝疫苗如何在人體內(nèi)發(fā)揮作用。”鄭子崢指出，結(jié)果證明，戊肝疫苗誘導人體產(chǎn)生的抗體均能“殺”死1型、2型、3型、4型戊型肝炎病毒，也就是說，只要接種了戊肝疫苗，就能“一石四鳥”，抵御全球主要流行的戊型肝炎病毒。

高效快速，不同人群均能產(chǎn)生抗體

科技日報記者了解到，抗體的產(chǎn)生是一個極其復雜的過程，由多個胚系基因重排、演化、編碼而來，且胚系基因來源越多樣，不同個體就越能產(chǎn)生較好的抗體應答。

此次研究中，科研人員發(fā)現(xiàn)，疫苗誘導產(chǎn)生抗體的胚系基因來源廣泛，提示能夠在全世界不同人群中激起機體有效的抗體應答。戊肝疫苗特異性抗體基因的體細胞突變程度較低，疫苗誘導的保護性抗體不需要長期的演化和廣泛的成熟就能獲得病毒中和能力。“通俗地說，戊肝疫苗誘導人體產(chǎn)生抗體的效率高、速度快，使人容易獲得保護?！编嵶訊樥f。

當前，疫苗的III期臨床研究是評估疫苗安全性及有效性的重要過程。由于人群的多樣性及免疫系統(tǒng)應答的復雜性，疫苗III期臨床評估具有投入大、人數(shù)多、周期長以及風險高等特點。如何能夠在小樣本量的研究中，更為有效地評估并預測疫苗在大規(guī)模使用中的潛在安全性及有效性，對疫苗研發(fā)具有重要意義。

值得關注的是，本次戊肝疫苗的研究將單細胞抗體克隆與低偏差譜系示蹤相結(jié)合，建立了免疫應答分析的研究平臺，這有助于在臨床試驗的早期階段(I或II期)分析疫苗接種者的抗體應答，預測疫苗的有效性，降低III期臨床試驗的風險，并且，評估結(jié)果或可作為緊急情況下有條件批準疫苗上市的依據(jù)。

“當前，醫(yī)院對病毒性肝炎的常規(guī)篩查中，沒有戊肝篩查。臨床對戊肝不夠重視，也使得人們對戊肝不了解，重視不足?！编嵶訊樈ㄗh說，為了貫徹世界衛(wèi)生組織2030年全球消除病毒性肝炎的目標，需要呼吁社會各界重視戊型肝炎預防，加快戊型肝炎防控策略落地，促進高危人群，如慢肝患者、育齡期婦女、老年人、免疫抑制、疫區(qū)旅行者等人群接種戊肝疫苗。同時，加快推進戊肝疫苗的世界衛(wèi)生組織生產(chǎn)預認證，讓全世界人民都能受益。記者 謝開飛 通訊員 歐陽桂蓮