據(jù)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道，2018年10月1日，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予美國的詹姆斯·艾利森（James Allison）與日本的本庶佑，以表彰他們在癌癥免疫療法的貢獻(xiàn)。
一時(shí)間，免疫療法讓業(yè)界及公眾大為振奮。同時(shí)，關(guān)于免疫治療也不斷傳來更多的研究成果，如2月18日，在《Nature Communication》雜志上就發(fā)表了用PD-1抗體這類免疫檢查點(diǎn)抑制劑處理接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的HIV感染者可能有助于瓦解HIV的潛伏的研究成果。
免疫療法區(qū)別于傳統(tǒng)的腫瘤治療方法，主要是通過增強(qiáng)免疫系統(tǒng)中某些成分的活性或者解除癌癥細(xì)胞對(duì)免疫系統(tǒng)的抑制來發(fā)揮作用。以免疫治療中的主流藥物PD-1抑制劑為例，其目前已在全球超過65個(gè)國家和地區(qū)獲批17項(xiàng)適應(yīng)證，涉及肺癌、黑色素瘤、腎癌、霍奇金淋巴瘤、頭頸鱗癌、膀胱癌、結(jié)直腸癌、肝癌、胃癌等多個(gè)瘤種。
不過，在受到追捧的同時(shí)，免疫治療也有一些質(zhì)疑的聲音。如此前備受關(guān)注的“瘧原蟲治療癌癥”事件，2月13日，浙江大學(xué)教授王立銘在微博爆料，該療法存在漏洞。而2018年3月中國CAR-T治療癌癥首案之后，免疫療法的副作用也備受關(guān)注。
2月27日，北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部免疫學(xué)系副教授王月丹在接受21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者采訪時(shí)表示，對(duì)于經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤，PD-1抑制劑有效率可超過60%。該藥物具有持久性、低毒性和廣譜性等優(yōu)點(diǎn)。但免疫療法在應(yīng)用中也存在著很大的限制，王月丹告訴記者：“每一種免疫治療的適用人群，都是有一定條件的。目前，幾乎還沒有一種對(duì)所有患者都能有明顯效果的免疫療法?！?/p>
2月23日，山東省腫瘤醫(yī)院院長于金明院士在第十五屆國際絡(luò)病學(xué)大會(huì)上指出，免疫治療很多優(yōu)點(diǎn)，但仍有很多問題沒有解決。“免疫治療不是萬能神藥，如一些高齡危重病人就要慎重。將來的方向可能是免疫+，需要加大數(shù)據(jù)、人工智能等，聯(lián)合靶向、放化療等治療方法。”
“抗癌神藥”
《2018年全國最新癌癥報(bào)告》顯示，2014年全國惡性腫瘤估計(jì)新發(fā)病例數(shù)380.4萬例，平均每天超過1萬人被確診為癌癥，每分鐘有7個(gè)人被確診為癌癥。
龐大的病患群體中有相當(dāng)多的中晚期癌癥患者，在經(jīng)歷了手術(shù)、放療、化療、靶向治療等傳統(tǒng)治療方法后，依然不能有效緩解病情。1996年一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)應(yīng)用的一種新療法，為傳統(tǒng)治療難以奏效的病患群體帶來了一絲曙光。
這種被稱作免疫療法的新手段，應(yīng)用于腫瘤治療主要是通過增強(qiáng)免疫系統(tǒng)中某些成分的活性或者解除癌癥細(xì)胞對(duì)免疫系統(tǒng)的抑制來發(fā)揮作用。
在幾個(gè)月前某臨床招募啟動(dòng)會(huì)上，解放軍總醫(yī)院肝膽外科主任盧實(shí)春指出：“免疫細(xì)胞治療也被稱為第三次腫瘤治療技術(shù)革命，和手術(shù)、放療與化療等治療方式相比較，免疫治療側(cè)重利用人體自身的免疫機(jī)制，對(duì)復(fù)發(fā)、難治性腫瘤患者表現(xiàn)出了突破性療效?！?/p>
資料顯示，T細(xì)胞在免疫療法中起著重要作用，T細(xì)胞是一種免疫細(xì)胞，它能發(fā)現(xiàn)并清除體內(nèi)癌變的細(xì)胞等異常細(xì)胞，將惡性腫瘤等某些疾病扼殺。T細(xì)胞表面一種名為CD28的分子，能與異常細(xì)胞表面的分子進(jìn)行識(shí)別并結(jié)合，從而激活T細(xì)胞的免疫功能。但在惡性腫瘤患者體內(nèi)，T細(xì)胞的功能往往被抑制，因此腫瘤會(huì)繼續(xù)惡化。后來有科學(xué)家在T細(xì)胞表面發(fā)現(xiàn)了與CD28相似的CTLA-4，為新療法的誕生打開了大門。
上世紀(jì)90年代，加州大學(xué)伯克利分校的免疫學(xué)教授和癌癥研究實(shí)驗(yàn)室主任艾利森和他的團(tuán)隊(duì)在前人研究的基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)CTLA-4有免疫抑制的功能。如果抑制CTLA-4的免疫抑制信號(hào)，就可以重新活化T細(xì)胞，啟動(dòng)它對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷功能。隨即，他們制造出阻斷CTLA-4分子活性的抗體，并于1996年以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，證明該抗體可以排除小鼠體內(nèi)數(shù)種腫瘤。
2000年，Medarex公司按照艾利森的方法，制造出能在人體使用的CTLA-4單克隆抗體——伊匹單抗（ipilimumab）。III期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，與傳統(tǒng)療法相比，伊匹單抗能將晚期黑色素瘤的存活時(shí)間從6.4個(gè)月延長到10個(gè)月。2011年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)伊匹單抗用于晚期黑色素瘤——這是第一個(gè)獲批的腫瘤免疫療法。
在CTLA-4抗體研發(fā)的同時(shí)代，日本的本庶佑和他的研究團(tuán)隊(duì)在T細(xì)胞上首次發(fā)現(xiàn)了PD-1分子，與CTLA-4類似，抑制PD-1能夠活化T細(xì)胞，刺激生物體內(nèi)免疫功能，從而達(dá)到治療癌癥的目的。
2014年P(guān)D-1阻斷藥物納武單抗Opdivo（Nivolumab）在日本首先獲得批準(zhǔn)，隨后美國FDA也核準(zhǔn)了PD-1抗體試驗(yàn)新藥派姆單抗（Keytruda）。
PD-1單抗類藥物通過激活人體自身的免疫系統(tǒng)來治療腫瘤，所以與腫瘤靶向藥物，以及傳統(tǒng)的化療和放療有本質(zhì)上的區(qū)別。PD-1單抗類藥物的一個(gè)重要特征就是能治療多種惡性腫瘤，所以治療適應(yīng)癥廣泛。截至目前，PD-1阻斷藥物已在全球超過65個(gè)國家和地區(qū)獲批17項(xiàng)適應(yīng)癥，涉及肺癌等多個(gè)瘤種，被稱為“廣譜抗癌神藥”。
王月丹向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者指出，對(duì)大多數(shù)實(shí)體瘤，單獨(dú)使用PD-1抑制劑的有效率為10%-30%；但對(duì)于經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤，PD-1抑制劑有效率可超過60%。該藥物具有持久性、低毒性和廣譜性等優(yōu)點(diǎn)。
2018年10月1日，美國免疫學(xué)家詹姆斯·艾利森和日本免疫學(xué)家本庶佑因?yàn)樵谀[瘤免疫領(lǐng)域做出的貢獻(xiàn)，榮獲2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，這讓癌癥免疫療法進(jìn)入更多的大眾視野。
“救命稻草”？
免疫治療也吸引著越來越多的研究者關(guān)注。
各種免疫治療臨床實(shí)驗(yàn)也在國內(nèi)鋪開。CAR-T療法是一種對(duì)急性淋巴細(xì)胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤治療效果較好的免疫療法。據(jù)美國Science雜志報(bào)道，在全球范圍內(nèi)的CAR-T臨床研究統(tǒng)計(jì)中，目前中國在臨床試驗(yàn)數(shù)量方面已超越美國，并遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過歐洲。
2018年11月，國內(nèi)細(xì)胞治療領(lǐng)域啟動(dòng)最大規(guī)模臨床招募，招募人數(shù)總共為272人，參與免疫細(xì)胞治療用于防止肝癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)的臨床試驗(yàn)，是肝細(xì)胞癌的免疫治療療法的首次大規(guī)模臨床招募。
中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院肝膽外科主任吳健雄介紹，肝癌是我國三大癌癥之一，目前最有效的治療手段是進(jìn)行肝手術(shù)，但是治療后復(fù)發(fā)率很高，患者手術(shù)后在5年內(nèi)的復(fù)發(fā)率可高達(dá)70%，然而目前不論是中醫(yī)還是西醫(yī)，防治復(fù)發(fā)手段的效果都不夠令人滿意，但是免疫細(xì)胞治療似乎前景廣闊，因?yàn)槟[瘤的發(fā)生大多沒有具體原因，而且在打擊腫瘤的同時(shí)還要注意機(jī)體免疫能力的保護(hù)，因此在未來，細(xì)胞免疫治療或許會(huì)成為重要治療方法，而且相對(duì)于放療和化療，它往往沒有較多的危險(xiǎn)性和毒副作用。
火爆局面也表現(xiàn)在市場規(guī)模上，統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2017年全球腫瘤免疫市場規(guī)模為265億美元，過去5年的年均復(fù)合增長率為22.6%，在未來5年的時(shí)間里，隨著創(chuàng)新的過繼免疫細(xì)胞療法持續(xù)上市，到2022年，全球腫瘤免疫市場規(guī)模預(yù)計(jì)超過1000億美元大關(guān)，中國腫瘤免疫市場預(yù)計(jì)也會(huì)超過1000億元人民幣。
實(shí)際上，免疫療法的發(fā)展離不開政策的支持。盧實(shí)春表示，從2009年原衛(wèi)生部按照《醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用管理辦法》將部分免疫細(xì)胞治療作為第三類醫(yī)療技術(shù)進(jìn)行準(zhǔn)入管理至今，國內(nèi)的細(xì)胞治療前期已經(jīng)前后經(jīng)歷了近10年的時(shí)間，如今隨著監(jiān)管制度的日益完善和政策紅利的持續(xù)推進(jìn)，國內(nèi)的免疫細(xì)胞治療正不斷向越來越好的方向發(fā)展。
“免疫治療不是萬能神藥，如有的高齡危重病人根本承受不住。”山東省腫瘤醫(yī)院院長于金明院士在上述大會(huì)上指出。
以CAR-T為例，美國南加州大學(xué)Norris綜合腫瘤中心終身教授陳思毅認(rèn)為，CAR-T細(xì)胞治療領(lǐng)域仍處于嬰幼兒期，有效性基礎(chǔ)之上安全性更為關(guān)鍵。
2018年3月，57歲的王志慧在出院的救護(hù)車中死亡，此前他曾參加了徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院CAR-T臨床試驗(yàn)，開始治療不久就出現(xiàn)便血、嘔血等癥狀，隨后病情進(jìn)一步惡化，中斷治療后死亡。這成為中國CAR-T治療癌癥的首案。
據(jù)悉，CAR-T細(xì)胞治療可以引發(fā)一系列副作用，其中許多副作用開始微小但可能迅速惡化。特別嚴(yán)重的并發(fā)癥是細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），也稱為細(xì)胞因子風(fēng)暴。一旦進(jìn)入身體，CAR-T細(xì)胞開始大量釋放稱為細(xì)胞因子的蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)召喚免疫系統(tǒng)的其他成分來加入腫瘤細(xì)胞的攻擊。所造成的沖擊可能會(huì)產(chǎn)生危險(xiǎn)的高熱，極度疲勞，呼吸困難，血壓急劇下降。這些情況對(duì)于患有廣泛性癌癥的患者尤其嚴(yán)重。
王月丹告訴21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者：“CAR-T細(xì)胞治療，一般要求患者的腫瘤細(xì)胞必須表達(dá)可被識(shí)別的腫瘤細(xì)胞特異性膜抗原等等?？梢哉f，每一種免疫治療的適用人群，都是有一定條件的。目前，幾乎還沒有一種對(duì)所有患者都能有明顯效果的免疫療法?！?/p>
不單單是CAR-T療法，近年來發(fā)展迅速的PD-1、PD-L1抑制劑，也存在相當(dāng)程度的缺陷。有的患者用藥后可能會(huì)很敏感，效果很好，而有的患者有可能就沒有很好的獲益。原因就是在于腫瘤細(xì)胞還有其他免疫逃逸通路的存在，即使阻斷了PD-1和PD-L1通路，而其他通路的存在，一樣可以實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的逃逸，且PD-1抑制劑對(duì)患者要求很高。
“PD-1也可能在部分患者中引起腫瘤的生長，還具有引發(fā)甲狀腺、心臟、肝、肺、腎、腸道及腦的病理性疾病等副作用，還可能導(dǎo)致流感樣癥狀，以及視力改變、肌肉病變、輸液反應(yīng)以及細(xì)胞因子風(fēng)暴等不良反應(yīng)。因此，在使用這類藥物時(shí)，不僅要小心謹(jǐn)慎，還需要一定的知識(shí)、技能和經(jīng)驗(yàn)，例如該藥物引起腫瘤生長（進(jìn)展）時(shí)，醫(yī)生必須能夠區(qū)分真進(jìn)展（由于腫瘤細(xì)胞生長導(dǎo)致的腫瘤體積增大）和假進(jìn)展（腫瘤細(xì)胞并未生長而是免疫應(yīng)答引起的腫瘤體積增大），從而對(duì)治療方案采取不同的調(diào)整策略?！蓖踉碌?duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者說。
即使是前述的瘧原蟲免疫療法，也受到諸多條框限制，從其志愿者招募條件來看，首先志愿者患癌類型必須在非小細(xì)胞肺癌、肝/膽癌、胃癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌這五種之中，其次，還要沒有以下情況：已經(jīng)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移；不能自理；確診日期在2018年12月之后；生存預(yù)期小于3個(gè)月；主病灶大小超過1-10cm；無治療史；目前有正在進(jìn)行的治療方案；飲食情況差；年齡小于18或大于70。只有滿足所有條件方可參與報(bào)名。
談到當(dāng)下火爆的免疫療法，王月丹表示，這種局面跟當(dāng)下我國惡性腫瘤發(fā)病率不斷增加、傳統(tǒng)療法反應(yīng)不佳，且死亡率高等原因有關(guān)。除了本身存在的副作用，免疫療法在臨床上還有超適應(yīng)癥應(yīng)用的現(xiàn)象，但近些年來我國在不斷完善相應(yīng)的法規(guī)，正在逐漸與國際接軌。
據(jù)了解，為了規(guī)范新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用，衛(wèi)健委于2018年9月21日印發(fā)了《新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2018年版）》，對(duì)抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用的基本原則和抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用管理做出了詳細(xì)規(guī)定。(朱萍 王明昊)
