新藥上市，阿爾茨海默病治療峰回路轉(zhuǎn)？

“老糊涂”的發(fā)病機(jī)理，目前還是“糊涂賬”

用“峰回路轉(zhuǎn)”和“另辟蹊徑”來形容近一段時(shí)期讓人困惑的阿爾茨海默?。ˋD，又叫老年癡呆癥）再合適不過——

一款正在研發(fā)的新藥Aducanumab，曾宣布在AD臨床試驗(yàn)上失敗，日前經(jīng)過數(shù)據(jù)再評(píng)估后，又認(rèn)為部分?jǐn)?shù)據(jù)可以證明藥物有效。這一峰回路轉(zhuǎn)，使其背后的假說也有了希望。

11月2日，國家藥品監(jiān)督管理局有條件批準(zhǔn)了甘露特鈉膠囊（商品名“九期一”，代號(hào)GV—971）上市注冊(cè)申請(qǐng)，用于輕度至中度AD，改善患者認(rèn)知功能。這一AD新藥的研發(fā)被認(rèn)為另辟蹊徑、顛覆性揭示了靶向腦腸軸的抗AD發(fā)病全新機(jī)制。

被民間俗稱為“老糊涂”的AD，為什么在機(jī)理上也令人糊涂？目前的假說為什么搖擺不定？治療AD的研究方向究竟在哪里？11月4日，科技日?qǐng)?bào)記者連線采訪了神經(jīng)科學(xué)家、中國科學(xué)院院士張旭。

在現(xiàn)象層面談機(jī)理 容易“胡子眉毛一把抓”

癡呆癥是臨床表現(xiàn)，它背后的原因卻可以多種多樣?！唉碌矸鄣鞍椎某练e、缺血或者遺傳等都可能造成神經(jīng)元的損傷，最終誘發(fā)癡呆癥的發(fā)生?！睆埿裾f，但很可能它們背后的機(jī)理并不相同。

這就好比都是咳嗽多痰、流鼻涕，有的是細(xì)菌引起，有的是病毒引起，而有的可能是過敏。

有資料顯示，AD是癡呆癥的一種，針對(duì)AD如何發(fā)病現(xiàn)在主要存在三種假說：淀粉蛋白級(jí)聯(lián)假說、APOE4假說和Tau蛋白假說。

淀粉蛋白級(jí)聯(lián)假說，由英國倫敦大學(xué)學(xué)院的約翰·哈迪（John Hardy）提出，他認(rèn)為該疾病起始于腦內(nèi)β淀粉蛋白的形成，而神經(jīng)纏繞、神經(jīng)元細(xì)胞死亡、記憶力衰退以及癡呆癥都是淀粉蛋白對(duì)腦內(nèi)破壞引起的二級(jí)事件。這一假說認(rèn)為β淀粉蛋白是病因。

近20—30年來，以針對(duì)β淀粉蛋白為靶標(biāo)的AD治療研究都以失敗告終，禮來、默克、輝瑞等都在這一領(lǐng)域折戟。研究發(fā)現(xiàn)，AD患者的神經(jīng)系統(tǒng)中確實(shí)存在多種錯(cuò)誤折疊蛋白，進(jìn)而構(gòu)成不可溶的聚合物。但巨資的臨床研究給出的結(jié)果是，以消除β淀粉蛋白為目標(biāo)的實(shí)驗(yàn)藥物組與安慰劑組沒有顯著差異。人們開始懷疑，消除這些蛋白能不能恢復(fù)認(rèn)知。另一種可能是，β淀粉蛋白不是誘因而是結(jié)果。

“目前，β淀粉蛋白的沉積是臨床上診斷AD的唯一標(biāo)志，但臨床上也存在β淀粉蛋白有沉積，卻不發(fā)生神經(jīng)退行等癥狀的情況?！睆埿癖硎?，β淀粉蛋白是因還是果的問題，目前并沒有定論。

第二種假說與一個(gè)名為APOE4的基因相關(guān)，假說提出者發(fā)現(xiàn)攜帶APOE4基因?qū)?huì)大大增加AD風(fēng)險(xiǎn)，攜帶一個(gè)基因拷貝會(huì)使風(fēng)險(xiǎn)提高4倍，而攜帶兩個(gè)基因拷貝將會(huì)使風(fēng)險(xiǎn)提高12倍。這一基因的高表達(dá)會(huì)影響腦內(nèi)血糖的正常攝取，長期營養(yǎng)攝取不足可能引起患病。

“缺血可能是癡呆癥的另一種誘因，即血管性癡呆癥，它與β淀粉蛋白可能沒有直接關(guān)系?！睆埿裾f，“這啟示我們，在臨床現(xiàn)象上，應(yīng)通過進(jìn)一步診斷，對(duì)有癡呆癥表現(xiàn)的患者加以區(qū)分?！?/p>

第三種Tau蛋白（微管相關(guān)蛋白）假說發(fā)現(xiàn)，Tau蛋白的過度磷酸化會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元內(nèi)纏結(jié)的形成，致使微管脫落并影響神經(jīng)遞質(zhì)以及其他物質(zhì)在神經(jīng)元內(nèi)的運(yùn)輸，進(jìn)而導(dǎo)致突觸退化、神經(jīng)元的死亡。

以往研究證明Tau蛋白的過度磷酸化最早使得大腦的海馬區(qū)受累。張旭告訴記者：“在臨床診斷過程中，Tau蛋白的量可以用于對(duì)海馬皮層的影響作為參考指標(biāo)，用于輔助診斷AD的特性，為治療給出相對(duì)細(xì)分的參考?！?/p>

將所有關(guān)于癡呆癥和AD的假說統(tǒng)一到一個(gè)比較范疇，容易“胡子眉毛一把抓”，它們并不是非此即彼的關(guān)系，而是試圖從不同的角度回答同一個(gè)問題。“AD只是癡呆癥中的一種，它作為代表性疾病，對(duì)其病因的研究一直在進(jìn)行，通過分析很多細(xì)節(jié)試圖還原這個(gè)病的系統(tǒng)機(jī)理，但目前并沒有找到答案?！睆埿裾f，神經(jīng)退行性疾病的問題范圍很廣泛，也很可能最終發(fā)現(xiàn)并不是同一個(gè)病因。

神經(jīng)退行性疾病研究 仍處在“盲人摸象”階段

對(duì)于大腦中出現(xiàn)的神經(jīng)退行性疾病研究，目前似乎正處在碎片化的“盲人摸象”階段。有沒有可能從紛繁的細(xì)節(jié)中跳脫出來，找到提綱挈領(lǐng)的角度呢？

所謂當(dāng)局者迷、旁觀者清?？茖W(xué)家開始關(guān)注癡呆之外的病理現(xiàn)象，有研究顯示，AD患者的腦內(nèi)存在異常高水平的炎性因子及其相關(guān)免疫炎性的標(biāo)志物。這打開了免疫科學(xué)與腦科學(xué)之間的通道。

盡管目前仍不清楚炎性因子是因?yàn)橛辛薃D的病癥之后機(jī)體的防衛(wèi)，還是AD的起因，但可以嘗試清除炎性因子，看是否能改善認(rèn)知功能。

“在長期的臨床實(shí)踐中，不少藥物被逐步發(fā)現(xiàn)能夠通過對(duì)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生影響進(jìn)而延緩病癥?！睆埿裾f。

據(jù)GV-971發(fā)明人、中國科學(xué)院上海藥物研究所耿美玉教授此前介紹，GV-971抗AD作用機(jī)制獨(dú)特，除了抑制β淀粉樣蛋白之外，還可以通過調(diào)控腸道菌群降低腦內(nèi)炎癥反應(yīng)。該制劑能夠靶向AD發(fā)病的多個(gè)環(huán)節(jié)，多靶點(diǎn)一齊發(fā)力，既能針對(duì)重點(diǎn)也能兼顧大局。

可見，雖然對(duì)于AD發(fā)病的機(jī)理仍不確定，但越來越清晰的一點(diǎn)是，對(duì)付AD的妙藥不是“單線程”，而是“多面手”。

“近些年，已有研究從理論上證明GV-971對(duì)體內(nèi)產(chǎn)生效果的機(jī)理，但整個(gè)機(jī)理仍需要進(jìn)一步研究，還沒有畫出一個(gè)完美的‘聯(lián)絡(luò)圖’?！睆埿癖硎?，但這個(gè)藥物的獲批以及今后的臨床應(yīng)用，將為后續(xù)開展更大規(guī)模的臨床研究給出無限的可能和廣闊的研究方向。

解密復(fù)雜腦疾病 人類的研究只前進(jìn)了一小步

拆解還是整合？分割開研究還是系統(tǒng)性研究？生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究思路一直在其間搖擺。對(duì)于大腦的研究、神經(jīng)系統(tǒng)疾病的機(jī)理解析，哪種思路又會(huì)更合適呢？

縱觀AD的應(yīng)對(duì)思路，從一無所知到抓到僅有的確定性“標(biāo)志物”，人類的研究前進(jìn)了一小步，一直停留在分割的研究階段，目前仍需要有進(jìn)一步的研究關(guān)注在尋找更新的有確定性的標(biāo)志物上。

而下一階段，更大的收獲或許會(huì)出現(xiàn)在系統(tǒng)性研究階段?！癎V-971的出現(xiàn)，為促進(jìn)基礎(chǔ)研究提供了一個(gè)方向和手段。”張旭說，它所作用的或許是神經(jīng)退行性疾病的主要作用通路，它帶來的啟示在于代謝系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)均可能通過腦腸軸的作用對(duì)大腦產(chǎn)生影響，而具體詳細(xì)的機(jī)制仍需進(jìn)一步探索。

“在具體臨床實(shí)施上，我們也注意到，對(duì)于AD的研究應(yīng)該從臨床的源頭進(jìn)行細(xì)分，在細(xì)分?jǐn)?shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，隨后再進(jìn)行基礎(chǔ)研究的進(jìn)一步探索?！睆埿裾f，只有將患者的病因進(jìn)行細(xì)分，才能解答病理過程與正常的衰老過程有什么區(qū)別等問題。即將啟動(dòng)的中國腦計(jì)劃也將推進(jìn)此類公共衛(wèi)生領(lǐng)域的大規(guī)模、多中心的調(diào)查研究，從源頭細(xì)分，將為解密復(fù)雜腦疾病機(jī)理打下更加有指向性、更加牢固的理論基礎(chǔ)。（記者 張佳星）