是誰讓九價宮頸癌疫苗一針難求？ |YiMagazine

二月中旬，王琦專程坐高鐵從南京趕往上海，在長寧區(qū)的一家私立醫(yī)院里接種了第一針九價宮頸癌（HPV）疫苗。王琦并非通過常規(guī)的預(yù)約途徑接種，而是經(jīng)由一家名為“彩虹育兒”的母嬰醫(yī)療平臺對接，花費比公立醫(yī)院接種貴2000元的價格才“排上了隊”。即便如此，她還是等待了近4個月的時間。

在醫(yī)院等待接種期間，她不時聽到醫(yī)院前臺接到咨詢九價HPV疫苗預(yù)約的電話。前臺通常先問一下對方的年齡，對于1993年及以前出生的人，會直接給予“最遲接種年齡是26歲，可能已經(jīng)排不上了，建議到國外接種”的答復(fù)。

“我估計自己預(yù)約一年也排不上，所以找到中介。雖然多花了錢，但只要能打上就好”，王琦慶幸地說。從2018年9月她決定接種開始，曾嘗試過撥打公立和私立醫(yī)院電話、在“京東疫苗”取號等預(yù)約方式，但至今都沒有收到接種通知。

王琦的遭遇只是國內(nèi)九價HPV疫苗緊缺的一個縮影。HPV病毒是人類乳頭瘤病毒的縮寫，主要類型為HPV1、2、6等。其中，HPV16和18型的長期感染極易引發(fā)宮頸癌，接種HPV疫苗是減少宮頸癌患病率最有效的方法。

目前，全球上市的HPV疫苗有三種，分別為英國葛蘭素史克公司的二價疫苗，以及美國默沙東公司的四價和九價疫苗，“價”代表該疫苗可以預(yù)防的病毒種類。其中，九價HPV疫苗能夠防控92.1%的宮頸癌風(fēng)險，共需接種三針，國內(nèi)規(guī)定的限制接種年齡段為16-26歲。

美國默沙東公司的九價疫苗。

2018年4月28日，國家食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）有條件批準(zhǔn)九價HPV疫苗在國內(nèi)上市，該疫苗隨即成為搶手資源。

2018年9月，深圳疾控就曾對外發(fā)布消息稱，到貨的首批疫苗僅夠大約600人接種，而開放搖號當(dāng)天上午10點至下午17點，預(yù)約總訪問量近360萬次，訪問最高峰值為每秒27000次，一度造成系統(tǒng)癱瘓。

疫苗緊缺還催生了專門對接醫(yī)院與消費者、從中賺取服務(wù)費的中介平臺?！兜谝回斀?jīng)》YiMagazine調(diào)查發(fā)現(xiàn)，除了彩虹育兒外，還有華康等中介機構(gòu)通過微信公眾號、微博或者淘寶店傳遞優(yōu)先接種信息。華康中介服務(wù)的客服介紹稱，九價疫苗在國內(nèi)上市后該機構(gòu)才成立，只與公立醫(yī)院對接，三針的價格為6500元，比在公立醫(yī)院注射三針為3969元的價格貴出2531元。但就算現(xiàn)在付完全款，也要至少排到今年六月之后才能開針。

為什么想要在國內(nèi)接種九價HPV疫苗會這么難？

九價HPV疫苗的特殊性催生了巨大的市場需求

到目前為止，宮頸癌是人類唯一一個找到病因且可預(yù)防的癌癥種類。因此，九價HPV疫苗自誕生起就受到了全世界的矚目。

2006年，由默沙東公司研發(fā)的四價HPV疫苗獲準(zhǔn)上市，時隔一年，英國葛蘭素史克公司也上市了二價HPV疫苗，之后，全球有八十多個國家先后批準(zhǔn)上市——該二價疫苗也是中國內(nèi)地首個獲批的HPV疫苗（2016年），但相比其他國家已經(jīng)推遲了9年。到2017年5月，四價HPV疫苗才通過了CFDA的注冊審批，準(zhǔn)許上市。

中國引入HPV疫苗的速度慢于其他國家，主要是因為CFDA擁有一套嚴(yán)格的進口藥品引入流程。根據(jù)內(nèi)地《藥品注冊管理辦法》，進口疫苗在進入內(nèi)地前，必須重新開展臨床試驗，而不會采用多數(shù)國家都會認(rèn)可的FDA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）認(rèn)證。

針對這一規(guī)定，國家食品監(jiān)督管理總局副局長吳湞曾在接受媒體訪問時表示：“每種藥品在不同人種身上的反應(yīng)是不一樣的，所以進口藥必須（通過重新做臨床試驗）摸索到在中國人身上的有效劑量和不良反應(yīng)的程度?！?/p>

在二價、四價疫苗相繼進入中國市場前，默沙東公司又于2014年上市了能夠預(yù)防更多致癌性HPV基因的九價HPV疫苗?！半m然二價和四價疫苗的上市也引起了轟動，但當(dāng)時很多人還處于觀望狀態(tài)，想等待九價上市后再接種。”曾在上海疾控中心有15年工作經(jīng)驗的專家陶黎納告訴《第一財經(jīng)》YiMagazine。

這也就不難理解為什么國內(nèi)一度出現(xiàn)去國外注射九價HPV疫苗的熱潮。尤其自2016年香港上市九價HPV疫苗后，去香港注射HPV疫苗成為首選。有數(shù)據(jù)顯示，每年中國內(nèi)地有近200萬的女性到香港接種宮頸癌疫苗。

選擇境外注射疫苗的另一個好處在于接種年齡幾乎不受限制。在中國內(nèi)地，二價疫苗的適用年齡是9-25歲，四價疫苗適用年齡是20-45歲，且都僅限于女性；而在香港，除二價疫苗外，四價和九價疫苗都能開放給男性，且年齡只需滿足9歲以上即可。

不過，仍有消費者考慮到“出國接種麻煩”與額外支付的差旅成本，將接種安排推遲到了九價HPV疫苗在國內(nèi)上市之后，也造成了國內(nèi)需求的饑渴狀態(tài)。

而且，九價HPV疫苗如此緊缺不光是因為供需失衡，還在于它的不可替代性。

張曉是一名在上海私立醫(yī)院工作的醫(yī)生，在她的印象里，從2017年底到2018年中，同樣屬于自費進口疫苗的五聯(lián)疫苗也出現(xiàn)了斷貨，該疫苗的接種群體主要是嬰幼兒。

“五聯(lián)疫苗如果缺貨，還能選擇注射四聯(lián)或者百白破，但九價HPV沒有其他可替代的選擇了。并且選擇注射五聯(lián)疫苗的人口基數(shù)沒有需注射九價HPV的成年人群體那么多，也就不會出現(xiàn)大范圍的熱點效應(yīng)?！彼f。

上市最快，默沙東準(zhǔn)備不足

九價HPV疫苗在國內(nèi)上市之后，原先疫苗儲備充足的香港卻反而出現(xiàn)了多家診所斷貨的情況，包括香港現(xiàn)代醫(yī)學(xué)?？?、美兆集團等都發(fā)布了暫停供應(yīng)九價HPV疫苗的通告。許多消費者在網(wǎng)上抱怨稱接種了第一針后，醫(yī)院便通知無法完成后續(xù)的兩針。

外界猜測香港九價HPV疫苗的供應(yīng)緊張與國內(nèi)開放接種有直接關(guān)系，陶黎納發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)接收到的第一批九價HPV疫苗“全部是繁體中文或者全英文的包裝，只是配了一張中文版的說明書，嚴(yán)格來說 ，這不符合中國對進口藥品的上市規(guī)范，藥品應(yīng)該需要配備中文版的包裝。”

張曉也表示醫(yī)院當(dāng)時從區(qū)域疾控中心引進的疫苗沒有中文簡體包裝，“我們估計是將香港的一部分配額給了中國內(nèi)地，可能默沙東在做2018年的產(chǎn)量計劃時沒有將中國內(nèi)地放進去，后來只能從其他區(qū)域做合理調(diào)配。”她猜測道。

2018年6月，默沙東向第一財經(jīng)回復(fù)稱，中國香港所出現(xiàn)的九價HPV疫苗“斷供”并非公司停止向中國香港供應(yīng)該品種，而是由于生產(chǎn)力有限和市場需求增長而造成的庫存不足。

默沙東公司。

九價HPV疫苗是在中國上市推進最快的疫苗。國家藥品監(jiān)督管理局審評中心網(wǎng)站公開的資料顯示，2018年4月20日，藥監(jiān)局藥審中心受理了默沙東公司提交的九價HPV疫苗上市申請。到4月28日，藥監(jiān)局就發(fā)布通知批準(zhǔn)了九價HPV疫苗上市——整個上市過程只用了短短8天時間。

國家藥監(jiān)局在2018年4月29日晚間發(fā)布的文件中稱：“收到九價HPV疫苗進口注冊申請后，國家藥監(jiān)局將其納入優(yōu)先審評程序，多次就產(chǎn)品在境外臨床數(shù)據(jù)及上市后安全監(jiān)測情況與企業(yè)溝通交流，并基于之前四價HPV疫苗獲批數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)，有條件接受境外臨床試驗數(shù)據(jù)，與境外臨床數(shù)據(jù)相橋接，在最短時間內(nèi)有條件批準(zhǔn)了產(chǎn)品的進口注冊。”

“沒想到九價HPV疫苗會推進得那么快”，根據(jù)之前二價和四價疫苗上市的流程，陶黎納原本預(yù)估在2020年之前，九價HPV疫苗都無法在國內(nèi)接種。

國內(nèi)一家從事疫苗研發(fā)及生產(chǎn)的企業(yè)研發(fā)負(fù)責(zé)人王剛向《第一財經(jīng)》YiMagazine 透露說，“在二價和四價疫苗的上市鋪墊后，九價疫苗在中國注冊采用的是特殊審評程序，并沒有在國內(nèi)開展臨床試驗，而是直接采用國外臨床試驗的數(shù)據(jù)支持在中國的注冊?！?/p>

但快速上市打破了疫苗傳統(tǒng)的預(yù)訂和銷售流程。根據(jù)陶黎納過去分配疫苗的經(jīng)驗，每年一月初，疾控中心都會向各所醫(yī)院收集需求，再提供給疫苗生產(chǎn)企業(yè)，做好當(dāng)年的備貨。而九價HPV疫苗的制造商只有美國默沙東，當(dāng)面對中國市場迅速膨脹的需求準(zhǔn)備不足，疫苗剛上市就出現(xiàn)了“瘋搶”的開局。

前端營銷放大了需求，后端產(chǎn)能供給不足

在王剛眼中，雖然之后的緊缺頗有點“饑餓營銷”的意味，但也的確與九價HPV疫苗的產(chǎn)能擴充難度有關(guān)。

而且，疫苗的產(chǎn)能擴充也并不容易。不像傳統(tǒng)制造業(yè)通過擴充員工數(shù)量、延長工時或者采用自動化就能提升產(chǎn)能。根據(jù)王剛介紹，九價HPV疫苗生產(chǎn)的難度、成本以及生產(chǎn)周期遠大于二價與四價疫苗，且需要提前兩年時間做市場調(diào)研預(yù)估產(chǎn)能。他打了個比方，如果二價疫苗的產(chǎn)能為每年100萬支，那么使用同樣的生產(chǎn)線，至多只能生產(chǎn)出20萬支左右九價HPV疫苗。

“默沙東在產(chǎn)品的設(shè)計上的確沒有考慮到中國會存在這么大供需量，而且供需失衡之后，藥企可以賣出一個高價格，它可能并沒有太大的意愿去擴充產(chǎn)能?！蓖鮿傉f。

默沙東的疫苗產(chǎn)品在中國市場并非采用直銷，而是由重慶智飛生物(45.570, 1.13, 2.54%)制品股份有限公司全權(quán)代理銷售，后者也同時是默沙東四價HPV疫苗的代理商。

默沙東的疫苗產(chǎn)品在中國市場由重慶智飛生物制品股份有限公司全權(quán)代理銷售。

得益于疫苗在中國市場的暢銷，智飛生物在今年1月披露的2018年度業(yè)績預(yù)告中預(yù)計盈利在13.9億到15.2億元之間，比上年同期增長223%至252%。

智飛生物還在2018年中期報告中提到，該公司具備“成熟的營銷體系”。截至報告期末，公司的營銷網(wǎng)絡(luò)已經(jīng)可以覆蓋全國30個省、自治區(qū)、直轄市，包括300多個地市，2600多個區(qū)縣，2.6萬余個基層衛(wèi)生服務(wù)點——這恐怕也是默沙東選擇與其合作的重要原因。

2018年10月，九價HPV疫苗在上海上市。張曉稱，具備注射疫苗資格的醫(yī)院需要通過區(qū)域疾控中心的系統(tǒng)申請，間隔一至二個月采購一次，她所在的醫(yī)院每個月大約分配到20-30支。“每次都會把數(shù)量報很高，但都由疾控中心平均分配，基本只能保證前面開針的苗后續(xù)能夠接種完畢?！?/p>

而張曉通過與疫苗供應(yīng)商聊天也獲知，更換一條新的生產(chǎn)線需要花費一年時間，“默沙東就算拿出所有的生產(chǎn)線來生產(chǎn)九價HPV，可能都不夠為全球供應(yīng)疫苗。”

未來緊缺的情況會得到緩解嗎？

根據(jù)王剛的判斷，“市場對疫苗的饑渴狀態(tài)還會持續(xù)很長時間，但會緩慢下降，尤其當(dāng)國產(chǎn)疫苗上市后?！?/p>

一方面，默沙東正在擴大對中國的疫苗供給量。2018年11月5日，智飛生物與默沙東在5月簽署的《供應(yīng)、經(jīng)銷與共同推廣協(xié)議補充協(xié)議（二）》中，再次調(diào)整了代理HPV疫苗的綜合基礎(chǔ)采購額。新協(xié)議約定2019年至2021年，采購額從之前的46.31億元增加至180億元。

另一方面，國內(nèi)的疫苗制造商也在加緊研發(fā)出國產(chǎn)抗宮頸癌疫苗。例如，萬泰生物研發(fā)的二價HPV疫苗即將上市，這也是國產(chǎn)的首支HPV疫苗。

王剛據(jù)研發(fā)經(jīng)驗介紹稱，整個二價疫苗從做苗、臨床型研究、臨床試驗、審批到商業(yè)化通常需要經(jīng)歷15年以上的時間。2010年，萬泰生物也啟動了九價HPV疫苗的研發(fā)。不過，王剛預(yù)計，九價HPV疫苗從研發(fā)到上市可能也至少需要十年時間——也就是2020年——未來隨著政策的調(diào)整，可能這個周期會有所縮短。

除萬泰生物外，上海生物制品研究所、北京生物制品研究所、武漢博沃等十幾家企業(yè)都已經(jīng)申報了HPV疫苗臨床試驗。一周前，國藥中生生物技術(shù)研究院有限公司與成都生物制品研究所責(zé)任公司聯(lián)合研制的“11價重組人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗”獲得了國家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的臨床試驗批件，這也是目前獲批臨床試驗中價次最多的HPV疫苗。

目前，諸如英國、加拿大、美國等多個國家已經(jīng)在一定條件內(nèi)將HPV疫苗納入免費接種的范疇，王剛認(rèn)為，這也可能是我國未來發(fā)展的方向。但在他的預(yù)測中，二價HPV疫苗被選為免費疫苗的可能性更大，“因為二價針對的是感染率最高的兩種病毒，已經(jīng)能夠防控84.5%的宮頸癌風(fēng)險，但售價約為九價的一半，屬于當(dāng)前性價比最高的疫苗?！彼f。